5.1 Propriétés pharmacodynamiques
mécanisme d’action.
le finastéride est un inhibiteur compétitif et spécifique de la 5α-réductase de type II avec laquelle il forme lentement un complexe enzymatique stable. Le chiffre d’affaires de ce complexe est extrêmement lent (T1/2 ~ 30 jours). Le finastéride n’a aucune affinité pour le récepteur des androgènes et n’a aucun effet androgène, antiandrogène, œstrogène, antioestrogène ou progestatif., L’Inhibition de cette enzyme bloque la conversion périphérique de la testostérone en androgène dihydrotestostérone (DHT), entraînant une diminution significative des concentrations sériques et tissulaires de DHT. Le finastéride produit une réduction rapide de la concentration sérique de DHT, atteignant une suppression significative dans les 24 heures suivant l’administration.
Les follicules pileux contiennent de la 5α-réductase de type II. Chez les hommes ayant une perte de cheveux masculine, le cuir chevelu chauve contient des follicules pileux miniaturisés et des quantités accrues de DHT. L’Administration de finastéride diminue les concentrations de DHT dans le cuir chevelu et le sérum chez ces hommes., En outre, les hommes présentant une déficience génétique de type II 5α-réductase ne souffrent pas de perte de cheveux masculine. Ces données et les résultats des études cliniques confirment que le finastéride inhibe le processus responsable de la miniaturisation des follicules pileux du cuir chevelu, conduisant à l’inversion du processus de calvitie.
Pharmacodynamique.
le finastéride n’a eu aucun effet sur les taux circulants de cortisol, d’œstradiol, de prolactine, d’hormone stimulant la thyroïde ou de thyroxine, ni sur le profil lipidique plasmatique (p. ex., cholestérol total, lipoprotéines de basse densité, lipoprotéines de haute densité et triglycérides) ou densité minérale osseuse. Dans les études avec le finastéride, aucune modification cliniquement significative de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) n’a été détectée. Les taux de LH ou de FSH stimulés par l’hormone libérant la gonadotrophine (GnRH) n’ont pas été modifiés, ce qui indique que le contrôle régulateur de l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire n’a pas été affecté. Aucun effet n’a été observé sur les paramètres du sperme chez les hommes traités par finastéride 1 mg/jour pendant 48 semaines.,
le finastéride semble inhiber à la fois le métabolisme des stéroïdes C19 et C21 et semble donc avoir un effet inhibiteur sur l’activité hépatique et périphérique de la 5α-réductase de type II. Les métabolites sériques de DHT androstenediol glucuronide et Androsterone glucuronide ont également été considérablement réduits. Ce schéma métabolique est similaire à celui observé chez les personnes présentant une déficience génétique de type II 5α-réductase qui ont nettement diminué les niveaux de DHT et qui ne souffrent pas de perte de cheveux chez les hommes.
essais cliniques.,
l’efficacité du finastéride a été démontrée chez les hommes (88% de race blanche) présentant une alopécie androgénétique légère à modérée (perte de cheveux chez l’homme) entre 18 et 41 ans. Il y a eu trois études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo, d’une durée de 12 mois. Les deux critères principaux étaient le nombre de cheveux et l’auto-évaluation du patient; les deux critères secondaires étaient l’évaluation des chercheurs et l’évaluation des photographies. Les trois études ont été menées chez 1 879 hommes présentant une perte de cheveux légère à modérée, mais non complète., Deux des études ont inclus des hommes avec une perte de cheveux vertex principalement légère à modérée (n = 1 553). Le troisième a inscrit des hommes ayant une perte de cheveux légère à modérée dans la région antérieure du médium avec ou sans calvitie du vertex (n = 326).
deux études sur la calvitie vertex.
parmi les hommes qui ont terminé les 12 premiers mois des deux essais de calvitie vertex, 1 215 ont choisi de poursuivre en double aveugle, contrôlé par placebo, des études d’extension de 12 mois., 547 hommes ont reçu du finastéride pendant la période initiale de l’étude et la première période de prolongation (jusqu’à 2 ans de traitement) et 60 hommes ont reçu un placebo pendant les mêmes périodes. Les études d’extension ont été poursuivies pendant 3 années supplémentaires, avec 323 hommes sous finastéride et 23 sous placebo entrant dans la cinquième année de l’étude.
afin d’évaluer l’effet de l’arrêt du traitement, 65 hommes ont reçu du finastéride pendant les 12 premiers mois, suivi d’un placebo au cours des 12 premiers mois de prolongation., Certains de ces hommes ont poursuivi des études d’extension supplémentaires et ont été retournés au traitement par le finastéride, 32 hommes entrant dans la cinquième année de l’étude. Enfin, 543 hommes ont reçu un placebo au cours des 12 premiers mois, suivi du finastéride au cours des 12 premiers mois de prolongation. Certains de ces hommes ont poursuivi des études de vulgarisation supplémentaires sous finastéride, 290 hommes entrant dans la cinquième année de l’étude (voir Figure 1).
Le nombre de cheveux a été évalué par des agrandissements photographiques d’une zone représentative de la perte de cheveux active., Dans ces deux études chez les hommes atteints de calvitie vertex, des augmentations significatives du nombre de cheveux ont été démontrées à 6 et 12 mois chez les hommes traités par le finastéride, tandis qu’une perte de cheveux significative par rapport aux valeurs initiales a été démontrée chez ceux traités par placebo. À 12 mois, il y avait une différence de cheveux de 107 par rapport au placebo (p < 0,001, finastéride vs placebo ) dans un cercle de 1 pouce de diamètre (5,1 cm2).
Le nombre de cheveux a été maintenu chez les hommes prenant du finastéride jusqu’à 2 ans, ce qui a entraîné une différence de cheveux de 138 entre les groupes de traitement (p < 0.,001, finastéride vs placebo) dans la même zone. Chez les hommes traités par le finastéride, l’amélioration maximale du nombre de cheveux par rapport à la valeur initiale a été atteinte au cours des deux premières années, et le nombre de cheveux a été maintenu au-dessus de la valeur initiale tout au long des 5 années des études. La différence entre les groupes de traitement a également continué à augmenter tout au long des études, entraînant une différence de cheveux de 277 (p < 0,001, finastéride vs placebo ) à 5 ans., Ainsi, par rapport aux valeurs initiales, la perte de cheveux n’a pas progressé davantage chez la majorité des hommes traités par le finastéride; en revanche, la perte de cheveux s’est progressivement aggravée chez tous les hommes du groupe placebo (voir Figure 1).
Les Patients qui sont passés du placebo au finastéride (n = 426 hommes évaluables) ont eu une diminution du nombre de cheveux à la fin de la période placebo initiale de 12 mois, suivie d’une augmentation du nombre de cheveux après 1 an de traitement par le finastéride., Cette augmentation du nombre de cheveux était moindre (56 poils au-dessus de la valeur initiale) que l’augmentation (91 poils au-dessus de la valeur initiale) observée après 1 an de traitement chez les hommes initialement randomisés au finastéride. Bien que l’augmentation du nombre de cheveux, par rapport au moment où le traitement a été initié, était comparable entre ces deux groupes, un nombre absolu de cheveux plus élevé a été atteint chez les patients qui ont commencé un traitement par finastéride dans l’étude initiale. Cet avantage a été maintenu tout au long des 5 années d’études., Un changement de traitement du finastéride au placebo (n = 48 hommes évaluables) à la fin des 12 premiers mois a entraîné une inversion de l’augmentation du nombre de cheveux 12 mois plus tard, à 24 mois (voir Figure 1).
à 12 mois, 58% des hommes du groupe placebo ont eu une nouvelle perte de cheveux (définie comme toute diminution du nombre de cheveux par rapport à l’inclusion) par rapport à 14% des hommes traités par le finastéride. Chez les hommes traités jusqu’à 2 ans, 72% des hommes du groupe placebo ont présenté une perte de cheveux, contre 17% des hommes traités par finastéride., À 5 ans, 100% des hommes du groupe placebo ont montré une perte de cheveux, contre seulement 35% des hommes traités par le finastéride.
L’auto-évaluation des patients a été obtenue à chaque visite à la clinique à partir d’un questionnaire auto-administré, qui comprenait des questions sur leur perception de la croissance, de la perte et de l’apparence des cheveux. Cette auto-évaluation a démontré une augmentation de la quantité de cheveux, une diminution de la perte de cheveux et une amélioration de l’apparence chez les hommes traités par le finastéride. Une amélioration globale par rapport au placebo a été observée dès 3 mois (p < 0.,05), avec une amélioration continue sur 5 ans.
L’évaluation de L’investigateur était basée sur une échelle de 7 points évaluant les augmentations ou les diminutions des poils du cuir chevelu à chaque visite chez le patient. Cette évaluation a montré une augmentation significative de la croissance des cheveux chez les hommes traités par finastéride par rapport au placebo dès 3 mois (p< 0,001). À 12 mois, les chercheurs ont évalué 65% des hommes traités par le finastéride comme ayant augmenté la croissance des cheveux par rapport à 37% dans le groupe placebo., À 2 ans, les chercheurs ont évalué 80% des hommes traités par le finastéride comme ayant augmenté la croissance des cheveux par rapport à 47% des hommes traités par placebo. À 5 ans, les chercheurs ont évalué 77% des hommes traités par le finastéride comme ayant augmenté la croissance des cheveux, par rapport à 15% des hommes traités dans le groupe placebo.
Un panel indépendant a évalué les photographies standardisées de la tête en aveugle sur la base d’augmentations ou de diminutions des poils du cuir chevelu, en utilisant la même échelle de 7 points que l’évaluation de l’investigateur., À 12 mois, 48% des hommes traités par finastéride présentaient une augmentation par rapport à 7% des hommes traités par placebo. À 2 ans, une augmentation de la croissance des cheveux a été démontrée chez 66% des hommes traités par finastéride contre 7% des hommes traités par placebo. À 5 ans, une augmentation de la croissance des cheveux a été démontrée chez 48% des hommes traités par finastéride contre 6% des hommes traités par placebo. Sur la base de cette évaluation, 10% des hommes traités par le finastéride pendant 5 ans ont été considérés comme ayant perdu leurs cheveux, contre 75% des hommes du groupe placebo., Ces résultats démontrent que 90% des hommes traités par le finastéride n’avaient pas d’autre progression visible de la perte de cheveux, par rapport à 25% des hommes traités par placebo, sur la base d’évaluations de l’absence de changement ou de l’augmentation de la croissance des cheveux.
Dans l’une des deux études sur la calvitie vertex, les patients ont été interrogés sur la croissance des poils non scalpés. Le finastéride ne semble pas affecter les poils non calcinés.
étude sur la perte de cheveux dans la zone antérieure du milieu du cuir chevelu.,
une étude d’une durée de 12 mois, conçue pour évaluer l’efficacité du finastéride chez les hommes ayant une perte de cheveux dans la région antérieure du milieu du cuir chevelu, a également démontré une augmentation significative du nombre de cheveux par rapport au placebo. L’augmentation du nombre de cheveux s’est accompagnée d’une amélioration de l’auto-évaluation des patients, de l’évaluation des investigateurs et des évaluations basées sur des photographies standardisées. Les dénombrements de cheveux ont été obtenus dans la zone médiane antérieure du cuir chevelu et n’incluaient pas la zone de récession bitemporale ni la racine antérieure des cheveux.
étude de Phototrichogramme.,
une étude de 48 semaines, contrôlée par placebo, conçue pour évaluer l’effet du finastéride sur les phases du cycle de croissance des cheveux (Phase de croissance et phase de repos ) dans la calvitie vertex a inclus 212 hommes atteints d’alopécie androgénétique. À l’inclusion et 48 semaines, le nombre total de cheveux, télogène et anagène ont été obtenus dans une zone cible de 1 cm2 du cuir chevelu. Le traitement par le finastéride a conduit à une amélioration du nombre de cheveux anagène, tandis que les hommes du groupe placebo ont perdu les cheveux anagène. À 48 semaines, les hommes traités par le finastéride ont montré une augmentation nette du nombre total de cheveux et d’anagènes de 17 poils (p< 0.,001) et 27 poils (p < 0,001), respectivement, par rapport au placebo. Cette augmentation du nombre de cheveux anagène, par rapport au nombre total de cheveux, a conduit à une amélioration nette du rapport anagène/télogène de 47% (p < 0,001) à 48 semaines chez les hommes traités par finastéride, par rapport au placebo.
Résumé des études cliniques.
des études cliniques ont été menées chez des hommes âgés de 18 à 41 ans présentant une alopécie androgénétique légère à modérée., Une amélioration clinique a été observée dès 3 mois chez les patients traités par le finastéride et a entraîné une augmentation nette du nombre de cheveux du cuir chevelu et de la repousse des cheveux. Dans les études cliniques allant jusqu’à 5 ans, le traitement par le finastéride a empêché la poursuite de la progression de la perte de cheveux observée dans le groupe placebo. En général, la différence entre les groupes de traitement a continué d’augmenter tout au long des 5 années des études. Il n’y avait aucune étude comparant le finastéride avec d’autres médicaments pour l’alopécie androgénétique.
analyse ethnique des données cliniques.,
dans une analyse combinée des deux études sur la calvitie des vertex, les changements moyens du nombre de cheveux par rapport aux valeurs initiales étaient de 91 à -19 cheveux (finastéride vs placebo) chez les Caucasiens (n = 1 185), de 49 à -27 cheveux chez les Noirs Nord-Américains (n = 84), de 53 à -38 cheveux chez les Asiatiques (n = 17), de 67 à 5 cheveux chez les Hispaniques Nord-Américains (n = 45) et de 67 à -15 cheveux chez les autres groupes ethniques (n = 20). L’auto-évaluation des patients a montré une amélioration dans tous les groupes raciaux avec le traitement au finastéride, à l’exception de la satisfaction de la racine des cheveux frontale et du vertex chez les hommes noirs Nord-Américains, qui étaient satisfaits dans l’ensemble.,
Un questionnaire sur la fonction sexuelle a été auto-administré par les patients participant aux deux essais de calvitie vertex pour détecter des changements plus subtils dans la fonction sexuelle. Au mois 12, des différences statistiquement significatives en faveur du placebo ont été trouvées dans 3 des 4 domaines (intérêt sexuel, érections et perception des problèmes sexuels). Cependant, aucune différence significative n’a été observée dans la question sur la satisfaction globale de la vie sexuelle.
études chez les femmes.,
un manque d’efficacité a été démontré chez les femmes ménopausées atteintes d’alopécie androgénétique qui ont été traitées par le finastéride dans une étude de 12 mois contrôlée versus placebo (n = 137). Ces femmes n’ont montré aucune amélioration du nombre de cheveux, de l’auto-évaluation des patientes, de l’évaluation des investigateurs ou des évaluations basées sur des photographies standardisées, par rapport au groupe placebo (voir rubrique 4.1 Indications thérapeutiques).