résumé
L’oxygène (O2) est essentiel à la vie, mais en tant que médicament, il présente un avantage biologique positif maximal et des effets de toxicité qui l’accompagnent. L’oxygène est thérapeutique pour le traitement de l’hypoxémie et de l’hypoxie associées à de nombreux processus pathologiques. Les processus physiopathologiques sont associés à des niveaux accrus d’espèces O2 réactives induites par l’hyperoxie (ROS) qui peuvent facilement réagir avec les tissus biologiques environnants, endommageant les lipides, les protéines et les acides nucléiques., Les défenses antioxydantes protectrices peuvent devenir submergées par les ROS conduisant au stress oxydatif. L’endothélium capillaire alvéolaire activé est caractérisé par une adhérence accrue provoquant une accumulation de populations cellulaires telles que les neutrophiles, qui sont une source de ROS. Des niveaux accrus de ROS provoquent une hyperperméabilité, une coagulopathie et un dépôt de collagène ainsi que d’autres changements irréversibles survenant dans l’espace alvéolaire. Dans l’hyperoxie, plusieurs voies de signalisation déterminent la réponse cellulaire pulmonaire: apoptose, nécrose ou réparation., Comprendre les effets de L’administration D’O2 est important pour prévenir les dommages alvéolaires involontaires causés par l’hyperoxie chez les patients nécessitant une oxygénation supplémentaire.
1. Introduction
lors de l’administration d’oxygène supplémentaire (O2) pour traiter l’hypoxémie associée à des affections aiguës et chroniques, une toxicité de L’O2 par surexposition peut être présente. Chaque année, le besoin en O2 supplémentaire devrait être d’environ 800 000 personnes pour un coût de 1,8 milliard de dollars . L’utilisation sous-optimale de L’O2 se traduit par des erreurs de prescription et de traitement qui dépassent celles liées aux antibiotiques .,
Les cellules épithéliales alvéolaires et les cellules endothéliales capillaires alvéolaires sont des cibles vulnérables pour les lésions induites par les radicaux libres O2 causées par l’hyperoxie. Dans les lésions pulmonaires aiguës (ALI) causées par l’hyperoxie, l’hyperperméabilité de la microvasculature pulmonaire provoque une inondation de l’Alvéole par des extravasations plasmatiques entraînant un œdème pulmonaire et des anomalies des voies de coagulation et de fibrinolyse favorisant le dépôt de fibrine . Les cellules épithéliales alvéolaires de Type II sont endommagées par les radicaux libres O2, ce qui entraîne une altération de la production de tensioactifs ., Ainsi, le bénéfice biologique positif maximal pour cette molécule essentielle à la vie mais toxique existe le long d’un continuum dose-réponse, carence–toxicité.
2. Physiopathologie de la toxicité de l’oxygène
L’hyperoxie est un État d’excès d’approvisionnement en O2 dans les tissus et les organes. La toxicité de l’oxygène se produit lorsque la pression partielle d’O2 alvéolaire (PAO2) dépasse celle qui est respirée dans des conditions normales. Avec une exposition continue aux concentrations supraphysiologiques D’O2, un État d’hyperoxie se développe. Dans des conditions pathologiques hyperoxiques, un grand afflux d’espèces O2 réactives (ROS) est produit., En intracellulaire et extracellulaire systèmes biologiques, l’effet de masse de ROS élévation, causée par O2 surexposition, perturbe l’équilibre entre les oxydants et les antioxydants, et cette perturbation de l’homéostasie peut endommager les cellules et les tissus .
le temps d’exposition, la pression atmosphérique et la fraction d’O2 inspiré (FIO2) déterminent la dose cumulative D’O2 menant à la toxicité. L’oxygène est toxique pour les poumons lorsqu’une concentration élevée de FIO2 (> 0,60) est administrée pendant une durée d’exposition prolongée (≥24 heures) à une pression barométrique normale (1 atmosphère absolue (ATA))., Ce type d’exposition est appelé empoisonnement à L’O2 à basse pression, toxicité pulmonaire ou effet Lorraine Smith. L’exposition à l’oxygène après environ 12 heures entraîne une congestion pulmonaire, un œdème pulmonaire et une atélectasie causés par des dommages aux garnitures des bronches et des alvéoles. La formation de liquide dans les poumons provoque une sensation d’essoufflement combinée à une brûlure de la gorge et de la poitrine, et la respiration devient très douloureuse . La raison de cet effet dans les poumons, mais pas dans d’autres tissus, c’est que les espaces d’air des poumons sont directement exposés à l’O2 haute pression., L’oxygène est délivré aux autres tissus du corps à une pression partielle presque normale D’O2 (PO2) en raison du système tampon hémoglobine-O2 . La toxicité se produit également lorsque L’ATA est élevé (1,6–4) et que le temps d’exposition élevé au FIO2 est court. Ce type d’exposition est appelé empoisonnement à L’O2 à haute pression ou effet Paul Bert et est toxique pour le système nerveux central (SNC). La toxicité du système nerveux Central entraîne des convulsions suivies de coma chez la plupart des personnes dans les 30 à 60 minutes. Les crises se produisent souvent sans avertissement et sont susceptibles d’être mortelles., Les autres symptômes comprennent des nausées, des contractions musculaires, des étourdissements, des troubles de la vision, de l’irritabilité et de la désorientation . Les plongeurs océaniques sont plus susceptibles de présenter une toxicité pour le SNC .
Les cellules épithéliales endothéliales et alvéolaires capillaires pulmonaires sont des cibles pour les ROS, ce qui entraîne un œdème pulmonaire induit par des blessures, une inondation alvéolaire, une hémorragie et des dépôts de collagène, d’élastine et de membrane hyaline . Au-dessus d’un PaO2 critique, le mécanisme tampon hémoglobine-O2 échoue et le po2 tissulaire peut atteindre des centaines ou des milliers de mm Hg., À des niveaux élevés D’O2, les systèmes enzymatiques antioxydants endogènes protecteurs sont consommés par les ROS, ce qui entraîne la mort cellulaire .
la toxicité de l’oxygène causée par le ROS progresse dans des phases qui se chevauchent en fonction du degré de gravité et de la réversibilité de la blessure. Les phases sont l’initiation, l’inflammation, la prolifération et la fibrose. Initialement, il y a une augmentation des ROS et des niveaux d’antioxydants épuisés, et le poumon ne parvient pas à se débarrasser des muqueuses., La phase inflammatoire ou la phase exsudative est caractérisée par la destruction de la muqueuse pulmonaire et la migration des médiateurs inflammatoires dérivés des leucocytes vers les sites de lésion. La phase proliférative est subaiguë et il y a une hypertrophie cellulaire, une augmentation des sécrétions des cellules alvéolaires de type II sécrétant des tensioactifs et une augmentation des monocytes. La phase terminale finale est la phase fibrotique dans laquelle les changements au poumon sont irréversibles et permanents. Il y a Dépôt de collagène et épaississement de l’espace interstitiel pulmonaire et le poumon devient fibrotique .,
Cliniquement, l’hypoxémie progressive, ou une tension élevée D’O2 dans le sang, nécessite une augmentation du FIO2 et une ventilation assistée, ce qui aggrave encore les changements physiopathologiques associés à la toxicité de L’O2. Les radiographies thoraciques peuvent montrer un profil interstitiel alvéolaire dans une distribution irrégulière avec la preuve d’une perte modérée de volume de l’atélectasie, cependant il n’y a aucun moyen clinique de diagnostiquer la toxicité D’O2. Les échantillons de biopsie pulmonaire peuvent montrer des changements compatibles avec la toxicité de L’O2, mais la valeur principale de la biopsie est d’exclure d’autres causes de lésions pulmonaires., Les changements de pression atmosphérique dans la cavité pulmonaire fermée et les blessures induites par le ventilateur peuvent accompagner et être indiscernables de la toxicité de L’O2. La toxicité de l’oxygène peut être minimisée en maintenant le PAO2 inférieur à 80 mm Hg ou le FIO2 inférieur à 0,40 à 0,50 .
la réponse cellulaire pulmonaire à l’exposition hyperoxique et à l’augmentation du ROS est bien décrite. Anatomiquement, la surface épithéliale pulmonaire est vulnérable à une réponse inflammatoire destructrice. Cette inflammation endommage la barrière capillaire alvéolaire, entraînant une altération des échanges gazeux et un œdème pulmonaire., Les espèces réactives d’O2 induisent la sécrétion de cellules pulmonaires de chimioattractants, et les cytokines stimulent la mobilisation et l’accumulation des macrophages et des monocytes dans les poumons, conduisant à des ROS supplémentaires. L’interaction des leucocytes ROS aggrave encore les blessures. La recherche a montré qu’à mesure que ces couches cellulaires fortement réduites s’oxydent et que les niveaux d’antioxydants chutent, L’activation induite par ROS de multiples voies de transduction du signal en amont régule la réponse cellulaire: adaptation, réparation ou mort cellulaire par apoptose, oncose ou nécrose .,
la protéine kinase activée par le mitogène (MAPK), le récepteur toll-like 4 (TLR4), les transducteurs de signal et les activateurs de transcription (STAT) et le facteur nucléaire KAPPA beta (NF kß) sont quelques voies protéiques bien étudiées qui communiquent le signal du récepteur à l’acide désoxyribonucléique (ADN) de la cellule déterminant ainsi la réponse cellulaire. La voie MAPK est un régulateur des gènes de mort cellulaire, du stress et de la régulation de la transformation et de la croissance. L’activation de la protéine kinase activée par le mitogène précède la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK1 / 2), un promoteur de la prolifération cellulaire., La protéine kinase c-Jun-terminale (JNK1 / 2) et la kinase p38 induisent toutes deux la mort cellulaire et l’inflammation . Les voies TLR4, STAT et nuclear regulatory factor 2 (Nrf2) sont associées à l’expression de gènes de survie tels que les protéines caspase-3 et l’élément de réponse antioxydant (ARE) . La voie NF kß est un signal ascendant pour les gènes d’inflammation et de survie: enzymes antioxydantes (AOE), Bcl-2, AKT, hème oxygénase (HO-1) et protéines de choc thermique (HSP). La famille de signaux AKT1-4 joue un rôle important dans le métabolisme du glucose, la prolifération cellulaire, l’apoptose, la transcription et la migration cellulaire., Les protéines Bcl-2 sont antiapoptotiques tandis que HO-1 et HSP sont des protéines de réponse au stress omniprésentes . Ces voies de signalisation sont des régulateurs de la réponse des cellules épithéliales pulmonaires aux augmentations de ROS et d’hyperoxie . La surexpression des cytokines et des chimiokines en réponse au stress hyperoxique peut être protectrice. Il a été démontré que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa), l’interleukine 1 bêta (IL-1β), l’interleukine 6 (Il-6), le récepteur de la chimiokine 2 (CXCR2), l’interleukine 11 (Il-11), l’insuline et l’expression du facteur de croissance kératinocytaire et la sous-unité bêta de Na, K-ATPase atténuent les signaux de mort .
3., La Formation de radicaux libres
L’oxygène est une condition nécessaire à la respiration cellulaire dans le métabolisme du glucose et la majorité de L’O2 consommée par les mitochondries est utilisée pour la génération d’adénosine triphosphate (ATP). La chaîne de transport d’électrons mitochondriale réduit L’O2 moléculaire élémentaire en O2 ionique par le relais d’électrons rendant L’O2 utilisable pour la génération D’ATP, au cours de ce processus, des radicaux libres oxydants sont générés . Les niveaux toxiques D’O2 conduisent à la formation de ROS supplémentaires, qui peuvent endommager les membranes lipidiques, les protéines et les acides nucléiques., Les espèces O2 réactives jouent un rôle physiologique et physiopathologique dans le corps .
les radicaux libres sont un type d’espèces chimiques instables, réactives et de courte durée qui ont un ou plusieurs électrons non appariés et peuvent posséder une charge nette ou être neutres. L’espèce est appelé libre, car l’électron non apparié dans l’orbite extérieur est libre d’interagir avec les molécules environnantes . Les cellules génèrent des radicaux libres, ou ROS, par la réduction de l’O2 moléculaire en eau (H2O) (Figure 1).,
Réduction de l’oxygène. Un transfert d’électron unique qui convertit l’oxygène moléculaire en anion superoxyde, créant une molécule instable. La décomposition du peroxyde d’hydrogène peut être une source du radical hydroxyle; cette réaction nécessite à la fois du superoxyde et du peroxyde d’hydrogène comme précurseurs. Ces étapes réduisent l’oxygène à l’eau par l’addition de quatre électrons, donnant trois espèces réactives de l’oxygène: l’anion superoxyde, le peroxyde d’hydrogène et le radical hydroxyle.,
Chimiquement, trois types de réactions conduisent à la formation de ROS. La réduction d’un électron de l’O2 moléculaire en anion superoxyde () est catalysée par des métaux de transition, y compris le fer (Fe) et le cuivre (Cu), tels que
la réaction d’oxydoréduction simultanée du peroxyde d’hydrogène (H2O2) et l’addition d’un électron pour produire le radical hydroxyle (HO●)., Les membranes biologiques in peuvent agir selon quatre modes différents: transfert d’électrons, substitution nucléophile, déprotonation et abstraction d’atomes d’hydrogène comme dans
une réaction de type Fenton initiée et la décomposition de H2O2 nécessite et H2O2 comme précurseurs et présence de Fe et de Cu pour l’achèvement. Le ho● est le produit le plus de blessures dans les systèmes biologiques, réagissant avec des molécules à proximité., Ces réactions sont appelées réactions de type Fenton générant O2 et HO● lorsque Fe II ou Cu i réagit avec H2O2
la somme des réactions (3) et (4), ou la réaction de Haber-Weiss montrée dans (5) ci-dessus démontre HO● formation par la décomposition catalysée par le métal de H2O2. L’interaction entre et H2O2 est la source de la majorité des dommages causés aux systèmes biologiques en raison de la réactivité du ho● hautement toxique produit en continu ., Ces réactions productrices de ROS se produisent de manière endogène impliquant des enzymes, des neutrophiles et des organites tels que les mitochondries et induites de manière exogène par les radiations, les polluants, les xénobiotiques et les toxines. La survie cellulaire et l’adaptation dans une atmosphère oxydative dépendent de défenses antioxydantes suffisantes pour contrer les effets des ROS sur les cellules et les tissus .
4. Fonctions et Classifications des antioxydants
l’homéostasie antioxydante oxydante est hautement régulée et essentielle au maintien des fonctions cellulaires et biochimiques ., Un changement dans l’équilibre vers une augmentation de l’oxydant sur la capacité de l’antioxydant définit le stress oxydatif et peut conduire à des dommages oxydatifs. Changer l’équilibre vers une augmentation du pouvoir réducteur de l’antioxydant peut également causer des dommages et est défini comme un stress réducteur . Réduction, antioxydant et de l’oxydation, ou pro-oxydant des réactions suite à partir d’un gain ou d’une perte d’électrons et d’une perte ou d’un gain en O2 .
un antioxydant (un réducteur ou un agent réducteur) est tout ce qui peut empêcher ou inhiber l’oxydation ., Le retard de l’oxydation peut être obtenu en empêchant la génération ou en inactivant les ROS . La prévention, le détournement, la dismutation (décomposition), le piégeage et la trempe sont des propriétés antioxydantes spécialisées (Tableau 1). Les défenses antioxydantes peuvent être classées comme non enzymatiques et enzymatiques ou endogènes et diététiques. Des exemples d’antioxydants non enzymatiques sont le glutathion (GSH), l’acide ascorbique, la vitamine E, le bêta-carotène et l’acide urique. Les principaux antioxydants enzymatiques sont la superoxyde dismutase (SOD), la catalase et la GSH peroxydase qui détournent ou dismutent les ROS en produits inoffensifs., Les antioxydants endogènes ou diététiques sont basés sur la capacité de l’antioxydant à être synthétisé par l’homme. Les antioxydants endogènes sont le SOD, la catalase, la GSH peroxydase, l’acide urique et la bilirubine. Les antioxydants alimentaires sont l’acide ascorbique, la vitamine E et le bêta-carotène . L’acide ascorbique, la vitamine E, l’acide urique, la bilirubine et le GSH récupèrent les ROS par des substrats consommables, remplaçables ou recyclables. La vitamine E et le bêta-carotène éteignent les ROS par absorption d’électrons et/ou d’énergie.,avenges hydroxyl radical
les Antioxydants peuvent être classés en quatre catégories selon leur fonction. (1) Les antioxydants préventifs qui suppriment la formation de ROS, (2) Les antioxydants de récupération des radicaux qui suppriment l’initiation de la chaîne et/ou cassent les réactions de propagation de la chaîne, (3) les antioxydants de réparation et de novo tels que les enzymes protéolytiques et les enzymes de réparation de L’ADN, et (4) Les antioxydants qui permettent,
la superoxyde dismutase se convertit en H2O2 et possède trois isoformes largement distribuées chez les mammifères. (1) le gazon cytoplasmique (SOD1 ou Cu zinc (CuZn) SOD) est situé dans le cytoplasme, le noyau et les peroxysomes, (2) le gazon mitochondrial (SOD2 ou MnSOD) est situé dans la matrice mitochondriale près de la chaîne de transport d’électrons, et (3) le gazon extracellulaire (SOD3 ou EcSOD) se trouve dans les fluides extracellulaires et la matrice extracellulaire de tous les tissus humains, en particulier le cœur, le placenta, le pancréas et le poumon . Les effets protecteurs de L’EcSOD dans les poumons sont extrêmement importants et bien établis .,
la Catalase, l’un des catalyseurs les plus puissants présents principalement dans le peroxysome, fonctionne pour décomposer H2O2 en H2O. La Défense de la Catalase contre les lésions oxydantes des cellules épithéliales pulmonaires existe dans le cytosol ou les mitochondries.
La glutathion réductase est une enzyme antioxydante importante pour le maintien de l’environnement réducteur intracellulaire. Cette enzyme catalyse la réduction du disulfure de glutathion (GSSG) en GSH . Le disulfure de glutathion est produit par l’oxydation du GSH par les ROS qui surviennent dans des conditions de stress oxydatif., En raison des concentrations élevées de GSH, GSH/GSSG est considéré comme le principal tampon rédox de la cellule et le rapport GSH/GSSG est considéré comme un indicateur majeur de l’état redox cellulaire. Le rapport GSH/GSSG diminue dans un État de stress oxydatif . Des lésions tissulaires peuvent se développer lorsqu’un déséquilibre oxydant/antioxydant se produit à la suite d’une hyperoxie . Les effets néfastes de l’hyperoxie peuvent entraîner une toxicité de L’O2, la mort cellulaire et peuvent être un facteur déclenchant de L’ALI .
5., Présentation clinique des lésions pulmonaires aiguës Hyperoxiques
Les lésions pulmonaires aiguës et le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) sont des syndromes inflammatoires secondaires causés par des déclencheurs ou des facteurs de risque décrits comme directs ou indirects, pulmonaires ou extrapulmonaires. Les changements pathologiques associés à HALI imitent L’ALI déclenché par d’autres conditions telles que le choc hémorragique, la blessure de reperfusion, la pneumonie, la septicémie, ou l’inhalation de paraquat . Le risque de développer une ALI ou une SDRA après une lésion par inhalation dépend de la toxicité et de la concentration de la substance inhalée ., Par exemple, les cellules et la structure de la membrane capillaire alvéolaire sont très sensibles aux dommages causés par des niveaux toxiques D’O2 . Les deux ALI et ARDS sont le même trouble clinique, ne différant que par la gravité de l’hypoxémie. Le rapport entre la pression artérielle D’O2 (PaO2) et la concentration de FIO2 délivrée par le support du ventilateur distingue les deux syndromes. Pour ALI, le PaO2 / FIO2 est ≤300 mm Hg et pour ARDS, le PaO2 / FIO2 est ≤200 mm Hg .,
on pense que la lésion de l’Alvéole se développe lorsque l’inflammation pulmonaire ou systémique entraîne la libération systémique de cytokines et d’autres molécules pro-inflammatoires. Les mastocytes, qui expriment des médiateurs qui exercent des effets sur le système vasculaire pulmonaire, sont également augmentés après une exposition hyperoxique . La libération de cytokines active les macrophages alvéolaires et recrute des neutrophiles dans les poumons. L’activation ultérieure des leucotriènes, des oxydants, du facteur d’activation plaquettaire et de la protéase se produit., Ces substances endommagent l’endothélium capillaire et l’épithélium alvéolaire, perturbant les barrières entre les capillaires et les espaces aériens. Le liquide d’œdème, les protéines et les débris cellulaires inondent les espaces aériens et l’interstitium, provoquant une perturbation du tensioactif, un effondrement de l’espace aérien, une inadéquation ventilation-perfusion, un shunt et un raidissement des poumons avec une diminution de la compliance et une hypertension pulmonaire. Il n’y a pas de motif à la blessure; cependant, les zones pulmonaires dépendantes sont le plus souvent touchées .,
l’examen tissulaire révèle que la perturbation des tensioactifs, les lésions épithéliales et la septicémie initient l’expression accrue des cytokines qui séquestrent et activent les cellules inflammatoires. La libération accrue de ROS modifie la fonction endothéliale normale. L’analyse de microréseaux a révélé une expression accrue de gènes liés au stress oxydatif, à la fonction antiprotéolytique et à la réparation de la matrice extracellulaire, ainsi qu’une diminution des protéines tensioactives dans L’ALI induite par l’ozone . Les lésions alvéolaires diffuses résultent de neutrophiles intra-alvéolaires indiquant la présence d’une réponse inflammatoire dans les alvéoles., Des globules rouges, des fragments cellulaires et des membranes basales épithéliales érodées sont présents avec la formation de membranes hyalines, indiquant que les protéines sériques sont entrées et précipitées dans les espaces aériens en raison de la perturbation de la barrière capillaire alvéolaire. La Formation de microthrombi indique la présence d’une lésion endothéliale et l’activation de la cascade de coagulation .
le syndrome de lésion pulmonaire aiguë se manifeste dans les 24 à 48 heures suivant le déclenchement direct ou indirect., Initialement, le patient peut ressentir une dyspnée, une toux, une douleur thoracique, une tachypnée, une tachycardie, une utilisation musculaire accessoire, une cyanose, une peau tachetée et des bruits respiratoires anormaux (craquements, rhonchi et respiration sifflante). L’analyse des gaz sanguins révèle une aggravation progressive de l’hypoxémie, entraînant une insuffisance respiratoire. Des infiltrats bilatéraux sont observés sur une radiographie thoracique et sont compatibles avec un œdème pulmonaire, mais sans la composante cardiaque de la pression auriculaire gauche élevée. Le traitement comprend la ventilation mécanique, les soins de soutien et le traitement des causes sous-jacentes ., La mortalité de L’ALI s’est améliorée au cours de la dernière décennie; cependant, elle varie toujours de 30% à 75% et survient chez environ 86 des 100 000 individus par an .
6. Conclusion
l’oxygène, souvent utilisé pour traiter l’hypoxémie en milieu clinique, est lui-même un facteur déclenchant de L’HALI étant donné que l’exposition est suffisamment concentrée et d’une durée adéquate. Le poumon est une cible vulnérable pour les lésions induites par l’oxydant, initiant une cascade de signaux protéiques qui déterminent la réponse cellulaire. Les surfaces épithéliales alvéolaires et endothéliales capillaires alvéolaires sont blessées., L’hyperperméabilité, le microthrombi (résultant d’une altération de la coagulation et de la fibrinolyse), le dépôt de collagène et la fibrose modifient la structure et la fonction alvéolaires. Comprendre les mécanismes précis des blessures et des réponses cellulaires pulmonaires à l’hyperoxie est une preuve essentielle pour la pratique experte.
reconnaissance
ce projet a été commandité par le programme de recherche en soins infirmiers TriService (PRSTS) (N08-012, HU0001-08-1-TS08)., Les informations ou le contenu et les conclusions ne représentent pas nécessairement la position ou la politique officielle du TSNRP, du Département de la défense ou du gouvernement américain, et ne devraient pas non plus être sous-estimés.