pour permettre le traitement des bactéries avec des résistances, par exemple, aux β-lactamines, il est nécessaire de disposer d’une variété de médicaments antibiotiques avec des structures et des modes d’action différents.
cinq modes d’action
nous avons vu que les pénicillines inhibent la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne et c’est le mécanisme d’action le plus commun des antibiotiques. Mais d’autres antibiotiques ont été développés qui inhibent la synthèse des protéines chez les bactéries., Par exemple, les macrolides (qui contiennent un grand anneau de lactone), comme l’érythromycine, arrêtent la formation de liaisons peptidiques entre les acides aminés, ce qui empêche la synthèse des protéines. Comme les ribosomes (une structure cellulaire qui fabrique des protéines) trouvés dans nos cellules ont des structures différentes de celles trouvées dans les cellules bactériennes, des médicaments antibactériens sélectifs qui agissent simplement sur les ribosomes bactériens peuvent être développés. Il a été démontré que différentes classes d’antibiotiques perturbent la synthèse des protéines par des modes d’action légèrement différents., Par exemple, les tétracyclines (le nom reflète la structure chimique, qui a quatre anneaux liés), inhibent également la synthèse des protéines, mais elles le font d’une manière légèrement différente de l’érythromycine, en se liant à un site différent sur le ribosome bactérien.
D’autres antibiotiques ciblent la synthèse des acides nucléiques chez les bactéries. Les acides nucléiques sont les « éléments constitutifs » de L’ADN et de l’ARN. Il existe une différence dans les enzymes qui effectuent la synthèse de l’ADN et de l’ARN dans nos cellules et dans les cellules bactériennes, ce qui facilite le développement de médicaments antibactériens sélectifs., Les antibactériens peuvent être subdivisés en inhibiteurs de L’ADN et inhibiteurs de l’ARN. Par exemple, le médicament rifampicine inhibe la synthèse de L’ARN bactérien, tandis que les fluoroquinolones se lient sélectivement à une enzyme bactérienne qui arrête la réplication de l’ADN bactérien. (La réplication est le processus par lequel L’ADN fait une copie de lui-même pendant la division cellulaire.) Ces actions conduisent à des dommages cellulaires bactériens.,
de plus, certains antibiotiques, comme le polypeptide gramicidine D (qui est un mélange de gramicidine A, B et Cs) et le polypeptide cyclique gramicidine s, perturbent la membrane cellulaire des bactéries. Ils forment de petits pores (agissant comme un « trou-poinçon » cellulaire) qui permettent le transfert d’ions, ce qui conduit à la mort cellulaire. La revendication initiale de Gramicidin à la renommée était en tant que premier antibiotique testé cliniquement. Mais les gramicidines affectent également les membranes de nos cellules, bien qu’à des concentrations plus élevées que celles des cellules bactériennes., Ils sont toxiques pour le sang, le foie, les reins et les cellules du cerveau, et ont donc été rapidement remplacés par la pénicilline. En disant cela, les gramicidines sont toujours un ingrédient dans certaines pastilles modernes pour les maux de gorge et dans les médicaments topiques pour traiter, par exemple, les plaies infectées.
Enfin, il existe des médicaments qui fonctionnent comme des antimétabolites. Ils arrêtent les réactions chimiques vitales (appelées voies métaboliques) chez les bactéries en inhibant les enzymes bactériennes., Par exemple, nous avons vu que les sulfamides (tels que le sulfaméthoxazole) imitent le PABA et arrêtent ainsi la production de tétrahydrofolate bactérien. Le tétrahydrofolate est utilisé pour fabriquer des composés appelés pyrimidines et purines, nécessaires à la fabrication d’acides nucléiques, puis D’ARN et D’ADN. En revanche, nous obtenons du tétrahydrofolate à partir de l’acide folique dans nos aliments. Comme nous ne fabriquons pas le tétrahydrofolate de la même manière que les bactéries, les sulfamides sont sélectivement toxiques pour les bactéries.,
pour comparer et contraster les différentes structures des antibiotiques, nous vous invitons à consulter les modes d’action pdf dans la section Téléchargements ci-dessous. Préparez-vous à des structures chimiques magnifiquement complexes et variées.
également, pour illustrer davantage les différents modes d’action des médicaments sur les parois cellulaires bactériennes, nous examinons maintenant deux antibiotiques importants plus en détail.,
vancomycine
une alternative courante aux pénicillines est un antibiotique Non β-lactame appelé vancomycine (Vancocin), dont l’utilisation a été initialement approuvée en 1958. Après son introduction initiale, il a été remplacé par les β-lactamines qui ont fourni une alternative moins chère et moins toxique pour traiter les infections bactériennes. Au fil du temps, cependant, l’intérêt pour la vancomycine a resurgi et c’est maintenant l’un des antibiotiques Non β-lactamines les plus courants en usage.,
la vancomycine a une structure très compliquée, qui contient des groupes glucidiques, un certain nombre de benzènes substitués et diverses liaisons amides (ou peptides). Il a un poids moléculaire bien supérieur à celui des pénicillines et de la plupart des antibiotiques β-lactamines. Comme il ne contient pas de Cycle β-lactame, nous pouvons supposer qu’il tue les bactéries d’une manière différente des pénicillines β-lactame.
En fait, la vancomycine cibles les molécules de précurseur qui forme peptidoglycane directement.,
la vancomycine se lie aux chaînes d’acides aminés ramifiées qui composent certains des brins peptidoglycanes individuels. Ces acides aminés sont conçus pour se réticuler avec d’autres acides aminés, en utilisant une enzyme appelée peptidoglycane synthétase, afin de former des parois cellulaires solides constituées de nombreuses couches de chaînes peptidoglycanes interconnectées. (Par analogie, imaginez fermer un zip, où les dents sont toutes liées.) La vancomycine agit en se liant aux acides aminés ramifiés et en empêchant l’enzyme synthétase d’interagir avec eux., (Le zip est maintenant coincé et les dents ne peuvent pas se lier entre elles.) Ainsi, la régénération et la construction des parois cellulaires du peptidoglycane ne peuvent pas avoir lieu et au fil du temps, la paroi cellulaire protectrice entourant la cellule bactérienne se décompose.
la résistance à la vancomycine est connue et repose sur la modification de la structure de l’acide aminé final à l’extrémité de la chaîne peptidoglycane qui subit une réticulation. Il passe de … – CO-NH-CH(Me)–CO2H à …–CO–O–CH (Me)–CO2H., Ce changement structurel très subtil, d’un amide à un ester, a un grand effet parce que la vancomycine n’a plus une forme complémentaire à cette nouvelle chaîne. Par conséquent, il ne peut pas se lier à la chaîne et il n’inhibe pas l’action de l’enzyme peptidoglycane synthétase qui, malgré le changement structurel, est capable d’accepter et de réticuler la chaîne contenant l’ester (c’est-à-dire que la fermeture à glissière fonctionne toujours!). Les bactéries qui fabriquent leurs parois cellulaires à l’aide de ce précurseur de peptidoglycane modifié (contenant un ester) sont donc résistantes à la vancomycine.,
daptomycine
un autre antibiotique est la daptomycine (Cubicine), dont l’utilisation a été approuvée en 2003. La daptomycine a encore un autre mécanisme d’action qui tourne autour de sa structure moléculaire. Le cycle des liaisons amides fournit une tête polaire hydrophile et la chaîne alkyle lipophile représente l’extrémité non polaire de la molécule. La daptomycine est principalement efficace contre les bactéries gram-positives car elle peut diffuser à travers les couches peptidoglycanes environnantes., (La sélectivité pour les bactéries gram-positives semble impliquer la liaison de la daptomycine au Ca2 + et le complexe positivement chargé résultant est attiré par la paroi cellulaire chargée négativement chez les bactéries gram-positives – typiquement, les bactéries gram-positives ont des parois cellulaires contenant plus de groupes chargés négativement que les bactéries gram-négatives. En outre, le complexe daptomycine-Ca2+ chargé positivement semble avoir une affinité particulière pour un groupe chargé négativement qui est plus commun dans les parois cellulaires bactériennes que dans nos propres parois cellulaires.,) Une fois qu’il atteint la membrane cellulaire, sa « queue » lipophile s’insère dans la membrane phospholipidique de la cellule.
cette « queue » permet à la daptomycine de s’intégrer dans la bi-couche phospholipidique de la membrane cellulaire bactérienne car la « queue » et les chaînes d’acides gras phospholipidiques sont lipophiles. Une fois que de nombreuses molécules de daptomycine s’intègrent dans la membrane cellulaire, elles commencent à s’étirer et à se contorsionner, produisant des trous à partir desquels les ions de la cellule peuvent s’échapper., Une fois que la fuite d’ions se produit, les ions perdus ne peuvent pas être facilement remplacés par la bactérie; la cellule perd sa capacité à se répliquer et à produire des protéines essentielles à sa survie.
Daptomycine a répertorié des cas de résistance, cependant, ces cas sont rares et le mécanisme par lequel la résistance se produit est actuellement inconnue. En tant que telle, la daptomycine semble être une alternative précieuse où les bactéries résistantes à la vancomycine se sont développées., Jusqu’à présent, les essais cliniques ont montré une efficacité égale ou supérieure à celle de la vancomycine dans la lutte contre les infections bactériennes.
plus important encore, des études suggèrent que la vancomycine a un effet néfaste sur les reins en cas d’utilisation prolongée. Cependant, la daptomycine n’a montré aucun de ces effets secondaires toxiques et, dans certaines circonstances, elle a aidé à atténuer des lésions rénales similaires. Par conséquent, la daptomycine pourrait non seulement être une forme de traitement plus efficace, mais aussi plus sûre.
cet antibiotique puissant gagne régulièrement en popularité., En 2015, sur les 6 075 patients répertoriés dans le Registre des résultats et la base de données sur l’expérience (CORE) de Cubicin, le taux de réussite du traitement des patients prescrits par la daptomycine était de 85%. La base de données CORE a été créée spécifiquement pour répertorier les utilisations de la daptomycine en milieu clinique et analyser les résultats. Dans l’ensemble, ceux-ci semblent prometteurs, moins de 5% des patients ayant signalé des effets indésirables du traitement.
avec d’autres essais et études, ces statistiques ne peuvent que s’améliorer à mesure que des analogues et des combinaisons plus efficaces avec d’autres prescriptions sont utilisées.,
Headline news
au début de 2017, une équipe de chimistes et de biologistes de York a signalé de nouveaux antibiotiques susceptibles d’être utilisés pour le traitement de la gonorrhée. (L’Organisation Mondiale de la santé a averti que si quelqu’un contracte la gonorrhée, il est maintenant beaucoup plus difficile à traiter, et dans certains cas impossible, car l’infection développe une résistance aux antibiotiques.) Ils ont exploité les effets thérapeutiques des molécules libérant du monoxyde de carbone-ces molécules se lient aux bactéries responsables de la gonorrhée, empêchant les bactéries de produire de l’énergie et de la tuer.,
utiliser le miel d’abord?
pour aider à lutter contre la résistance aux antibiotiques, pour la toux, la prise de miel est recommandée en première ligne de traitement. Le principal agent antimicrobien dans le miel est le peroxyde d’hydrogène; différentes concentrations de H2O2 dans différents miels expliquent leurs différents effets antimicrobiens. La liaison O–O dans le peroxyde d’hydrogène est relativement faible et se décompose pour former des espèces très réactives (appelées radicaux hydroxyles, HO•) qui réagissent avec et endommagent l’ADN des bactéries.