ARTIGO ORIGINAL
Vinte e cinco miligramas de citrato de clomifeno apresenta efeito positivo sobre o tratamento do macho deficiência de testosterona – se um estudo prospectivo
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brasil
para Correspondência
RESUMO
INTRODUÇÃO: Masculino deficiência de testosterona está associada com má função sexual e qualidade de vida (QoL)., O objectivo deste estudo foi determinar se uma dose diária de 25 mg de citrato de clomifeno (CC) é eficaz na estimulação da via de produção endógena de testosterona e abordar a aplicabilidade desta medicação como uma opção terapêutica para o hipogonadismo sintomático.materiais e métodos: Este foi um estudo prospectivo. Os homens com baixo desejo sexual e níveis de testosterona (T) inferiores a 400 ng/dL foram seleccionados para receber CC. Foram obtidas amostras de sangue para determinar os valores basais de T sérico, estradiol, LH, perfil lipídico e glucose plasmática em jejum., Cada doente foi tratado com uma dose diária de 25 mg CC durante pelo menos 3 meses. Os doentes foram questionados se sentiram quaisquer efeitos secundários relacionados com o uso de CC e se sentiram alguma melhoria no seu perfil sexual. Amostras emparelhadas T-test foram utilizadas para analisar respostas à terapia.resultados: a nossa coorte consistia em 125 homens com hipogonadismo e baixa libido. A Idade Média foi de 62 anos (±11, 1 anos). Os níveis séricos de T variaram entre 309 ng/dL (valor basal, valor médio) e 642 ng/dL (3 meses após o início do CC, valor médio) (p < 0, 001)., Os níveis séricos de colesterol variaram entre 197 e 186 mg/dL (p = 0, 003). Não houve diferenças estatisticamente significativas ao comparar o colesterol HDL, triglicéridos, glucose plasmática em jejum e prolactina, antes e após o tratamento. Todos os homens relataram melhorias nas pontuações do QoL pós-tratamento. Não foram registados acontecimentos adversos graves.conclusões: o CC foi eficaz na estimulação da produção endógena de testosterona. Um nível mais baixo de colesterol total foi verificado após três meses de tratamento., Este medicamento deve ser considerado como uma opção terapêutica para alguns doentes com deficiência sintomática de testosterona masculina.
palavras-chave: hipogonadismo; clomifeno; resultado do Tratamento
introdução
deficiência de testosterona masculina é uma síndrome associada a alterações do perfil hormonal que afectam negativamente a libido, a função sexual, o humor, o comportamento, a massa corporal magra e a densidade óssea (1)., Na verdade, a deficiência de testosterona tem sido implicada com o declínio da qualidade das erecções, perda de libido, osteoporose, aumento de peso, fraqueza muscular, diminuição da massa corporal magra, diabetes mellitus e alterações cognitivas (2). A diminuição da testosterona sérica (T) pode ser devida a falência testicular Primária (3) e/ou disfunção do eixo hipotalâmico-pituitária (4). Esta deficiência em idosos do sexo masculino está associada ao aumento do peso corporal, tecido adiposo e estrogénios, devido à conversão periférica de T em estradiol (5)., O mecanismo de feedback negativo do excesso de estradiol resulta numa secreção paradoxalmente baixa de LH (hormona luteinizante) da hipófise, apesar de um nível fisiologicamente baixo de T (1).actualmente, o tratamento mais comum da deficiência de testosterona masculina sintomática é a terapêutica com vários métodos de administração transdérmica, oral e injectável. O principal objetivo da substituição de T é alcançar o intervalo normal nos níveis séricos de T e obter o efeito positivo sobre as queixas., No entanto, este tratamento pode ser associado a irritação cutânea, ginecomastia, sensibilidade dos mamilos, atrofia testicular e diminuição da contagem de espermatozóides (5). A substituição de T causa supressão do eixo hipotalâmico–hipófise–gonadal através de um mecanismo de feedback negativo (1,6). Níveis baixos de hormona libertadora de gonadotropina (GnRH), por sua vez, diminuem ainda mais a produção de hormona luteinizante (LH) e hormona folículo estimulante (FSH) pela hipófise. Os baixos níveis de LH traduzem-se numa baixa produção de T pelas células de Leydig nos testículos., A redução da FSH pode resultar na supressão da espermatogénese (1).a inibição fisiológica da secreção de gonadotropina pituitária no homem por T é principalmente mediada pela aromatização ao estrogénio, que inibe a secreção hipotalâmica de GnRH. O citrato de clomifeno é um antagonista fraco do receptor do estrogénio e, portanto, pode ser considerado um modulador selectivo do receptor do estrogénio., Compete com o estradiol para os receptores de estrogênio no nível do hipotálamo e bloqueia o mecanismo de feedback negativo normal do estradiol circulante no hipotálamo, impedindo o estrogênio de limitar a produção de GnRH. O aumento do nível de GnRH estimula então a hipófise a libertar mais FSH e LH, resultando num aumento da produção de espermatozóides e T pelos testículos (7-9).um número limitado de publicações demonstrou a eficácia da CC no tratamento tanto do hipogonadismo masculino como da infertilidade masculina (1,10,11)., Embora tenha sido notificada a resposta bioquímica de doentes com hipogonadismo masculino à CC, existem muito poucos dados sobre os resultados subjetivos de homens tratados com CC para hipogonadismo (4).
O objectivo deste estudo foi determinar se uma dose diária de 25 miligramas de citrato de clomifeno é eficaz na estimulação desta via de produção endógena T (através da elevação dos níveis séricos de T) e na melhoria dos sintomas de hipogonadismo (resposta subjectiva).,
MATERIALD E MÉTODOS
a Nossa coorte, a partir de um centro único, composta de homens com baixo desejo sexual, baixa, normal, T (definido como soro total T entre 300 e 400 ng/dL) ou abaixo do normal T (definido como soro total T < 300 ng/dL) normal e os níveis de LH. Os níveis séricos totais de T foram medidos em amostras de sangue matinais por quimioluminescência automatizada immunoassay kit (Centaur®, Siemens). Se o doente se queixou de diminuição da libido e apresentou baixos níveis de testosterona, repetiu T, LH, perfil lipídico, glucose em jejum e prolactina., Não foi oferecido tratamento CC aos homens com níveis de LH acima do normal, indicando insuficiência testicular primária. Os homens que apresentavam níveis anormais de PSA (PSA ≥ 2.5 ng/mL em homens com idade ≤ 55 anos ou PSA ≥ 4 ng/mL em homens com idade > 55 anos) também foram excluídos. Outros critérios de exclusão foram acontecimentos tromboembólicos anteriores, suspeita clínica de neoplasia mamária e/ou incapacidade do doente para dar o seu consentimento informado. A decisão de tratar os pacientes com CC foi deixada ao critério do urologista e da escolha do paciente após discutir opções de tratamento., Foram notificados quaisquer resultados físicos anormais.cada doente foi tratado com uma dose diária de 25 mg de citrato de clomifeno e seguido prospectivamente. Em cada avaliação (A cada 3 meses) eles tiveram que responder a uma pergunta de avaliação Global sobre o tratamento (este tratamento melhorou seus sintomas com base em queixas sexuais? – libido e erecções). Todos os doentes tomaram a medicação durante pelo menos 3 meses. O nosso seguimento médio foi de 6 meses. Se o paciente teve alguma melhoria de T naquela época, eles ficaram sob tratamento indefinidamente, mas se não houve resposta, eles pararam o medicamento., As mesmas medições do laboratório foram feitas a cada 3 meses.a análise estatística foi realizada utilizando SPSS® com valores P < 0, 05 considerados estatisticamente significativos. Foram também notificados o desvio médio e padrão das variáveis estudadas. O teste t do estudante foi usado para comparar os meios pré e pós-tratamento do soro T e outras variáveis. Os pacientes foram estratificados de acordo com sua idade, a fim de analisar os resultados do tratamento. A análise da variância (ANOVA) foi utilizada para comparar mais de dois meios simultaneamente., Teste Qui quadrado foi usado para analisar resultados subjetivos (pergunta de avaliação Global: sim ou não) de acordo com a idade do paciente.a aprovação ética para o estudo foi obtida de acordo com nossos requisitos institucionais locais, e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os sujeitos.
A principal medida de resultado neste artigo é a alteração do nível T após a administração do citrato de clomifeno a homens hipogonadais., Neste estudo, a eficácia bioquímica é definida como um aumento do T sérico para o intervalo mid-normal (acima de 500 ng/dL; intervalo normal 206 ng/dL – 1200 ng/dL, immunoassay – Centaur® de quimioluminescência, Siemens).a nossa coorte consistiu em 125 homens com hipogonadismo com baixo T normal ou abaixo do normal e LH baixa ou normal associada a uma queixa de perda ou diminuição da libido. Os doentes foram incluídos prospectivamente entre janeiro de 2008 e dezembro de 2009. A Idade Média foi de 62 anos (±11, 2 anos). Os níveis séricos de T variaram entre 310, 27 ± 95, 96 ng/dL (valor basal) e 669, 03 ± 239.,68 ng / dL (3 meses após a iniciação do CC) (p < 0, 001) (Figura-1). Os níveis séricos médios de colesterol variaram entre 197, 50 ± 39, 03 mg/dL (valor basal) a 187, 35 ± 37, 48 mg/dL (3 meses após o início do CC) (p = 0, 001). Não houve diferenças estatisticamente significativas ao comparar o colesterol HDL, triglicéridos, glucose plasmática em jejum e prolactina (Tabela-1), antes e após o tratamento.,
sessenta e oito por cento dos doentes (n = 85) tiveram uma resposta positiva para a questão da avaliação Global (este tratamento melhorou os seus sintomas com base em queixas sexuais?). Os aumentos médios no soro T foram mais elevados nos doentes com resposta positiva à pergunta sobre a avaliação Global.as respostas objectivas e subjectivas dependiam principalmente da Idade do doente. Quanto mais jovem foi o doente, maior foi o aumento no soro T (Tabela-2) e a possibilidade de uma pontuação QoL positiva. Os aumentos médios do T sérico foram de 465, 4 ng/dL, 351, 9 ng/dL e 288.,7 ng / dL para doentes com idades entre 30 e 50 anos (n = 22), 51 a 70 anos (n = 77) e ≥ 71 anos (n = 26), respectivamente. O aumento médio sérico de doentes mais jovens (30 a 50 anos) foi estatisticamente superior ao aumento médio de doentes mais velhos (p.ex. 51 a 70 anos, p = 0, 04; ≥ 71 anos, p = 0, 006) (Figura-2).
não foram registados acontecimentos adversos graves durante o período de estudo. Seis pacientes (5%) queixaram-se de sensibilidade nos mamilos. Esta queixa persistiu em todo o tratamento para alguns pacientes e para outros desapareceram espontaneamente.,discussão a população mundial está a aumentar e a envelhecer. Hoje em dia não há mais dúvidas de que os idosos têm uma diminuição dos seus níveis séricos de testosterona. O hipogonadismo no envelhecimento do sexo masculino resulta em um declínio constante nos níveis de testosterona a uma taxa de 1% por ano após a idade de 40 anos (12). Existe uma relação inversa entre os baixos níveis séricos de testosterona e a presença de queixas sexuais. É importante reforçar que o diagnóstico de hipogonadismo depende dos dados relativos ao laboratório (testosterona normal subnormal ou baixa) e dos sintomas clínicos (13).,acreditamos que mais de 20% dos pacientes com mais de 60 anos apresentam sinais e sintomas de hipogonadismo. Wu et al. verificou-se recentemente 17% de hipogonadismo sintomático (testosterona total inferior a 320 ng/dL) numa população de 3369 homens entre os 40 e os 79 anos (14). Estes doentes hipogonádicos têm queixas sobre humor, memória, perturbações das actividades físicas, fraqueza, diminuição da libido e disfunção eréctil (15, 16).a terapêutica com testosterona foi indicada para o tratamento da perda de libido e disfunção eréctil em homens hipogonadais., O objectivo da terapêutica com testosterona é manter os níveis fisiológicos desta hormona. Uma quantização aproximada da quantidade mínima de testosterona total necessária para erecções nocturnas indicou que 200 ng/dL de testosterona total era adequada para a resposta máxima (17). O ISSAM (International Society for the Study of Aging Male) sugere que valores de T total abaixo de 200 ng/dL representam hipogonadismo e devem ser tratados (15) e homens com T entre 200 ng/dL e 400 ng / dL poderiam experimentar um ensaio terapêutico de suplemento T., Apesar do fato de que a terapia T não imita a secreção hormonal circadiana normal, ela é geralmente bem sucedida.
citrato de clomifeno (CC) é um fármaco ovulatório administrado por via oral, não esteróide, tipicamente usado no tratamento da infertilidade feminina. Este medicamento tem propriedades estrogénicas e antiestrogénicas e aumenta a esteroidogénese (18). CC tem sido mostrado para aumentar os níveis T em homens hipogonadais normais e impotentes provavelmente refletindo a primazia do estrogênio sobre T na regulação do feedback da função gonadal masculina., Num pequeno estudo cruzado, em dupla ocultação, controlado com placebo, do clomifeno contra placebo em homens impotentes com hipogonadismo secundário, Guay et al. observou um aumento significativo de T com clomifeno (19). Tenover et al. verificou-se também uma melhoria nos níveis séricos de T num grupo de dez homens que utilizam CC crónica (6). O apelo da CC no tratamento do hipogonadismo hipogonadotrópico funcional nos machos está no restabelecimento da regulação e função fisiológica hipotalâmica-hipofisária-gonadal (20). Guay et al., teve bons resultados sobre a libido e erecções quando os seus 173 doentes utilizaram 50 mg 3 vezes por semana. Setenta e cinco por cento apresentaram melhoria na função eréctil e 39% retornaram à função sexual normal (21). No entanto, corrigir o déficit de testosterona pode ter outros efeitos benéficos. Estes podem incluir aumento de energia e bem-estar, bem como prevenção de anemia ou perda óssea, dependendo da gravidade do hipogonadismo., Se os doentes não conseguirem manter os seus níveis de testosterona no intervalo normal após a descontinuação do clomifeno, deve considerar-se a substituição permanente da testosterona por injecção intramuscular, sistemas transdérmicos ou géis (21).no nosso ensaio, usámos uma dose diária baixa de citrato de clomifeno (25 mg) em 125 homens com uma idade média de 62 anos. Todos os doentes tinham baixos níveis normais ou abaixo dos níveis normais de T e todos eles queixaram-se da diminuição ou perda da libido. Eles foram matriculados e seguidos prospectivamente. Os níveis pós-tratamento T aumentaram em média 115%., As respostas objetivas e subjetivas foram mais impressionantes em pacientes mais jovens. Considerando que o clomifeno atua no eixo central, estimulando a produção de testosterona pelos testículos, os homens jovens poderiam ser beneficiados mais do que os idosos, teoricamente por terem uma grande reserva de células testiculares.neste estudo, não utilizámos um questionário QoL validado. Isto representa uma limitação. No entanto, a questão da avaliação global poderia fornecer algumas informações sobre a resposta subjectiva ao tratamento. Além disso, o nosso acompanhamento médio foi de apenas 6 meses (acompanhamento a curto prazo)., São necessários estudos adicionais para avaliar os resultados a longo prazo no que respeita à utilização de citrato de clomifeno no tratamento da deficiência de testosterona masculina.os nossos dados mostraram que uma dose diária de 25 mg de citrato de clomifeno foi eficaz na estimulação da produção endógena de T. Por outro lado, foram verificados níveis mais baixos de colesterol total após 3 meses de tratamento. Tanto as respostas objetivas como subjetivas ao CC dependem principalmente da Idade do paciente: quanto mais jovem o paciente era, maior era o aumento no soro T e a chance de uma pontuação Qol positiva., Não foram registados acontecimentos adversos graves durante o período de estudo. Este medicamento deve ser considerado uma opção terapêutica para doentes com deficiência sintomática de testosterona masculina.
conflito de interesses
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