US Pharm. 2017;42(1):41-44.
sammanfattning: trigeminusneuralgi (TGN) är en plötslig, kortvarig, men försvagande neuropatisk smärta som härrör från kompression av den femte kranialnerven, utfälld av dagliga aktiviteter som tuggning och talande. Detta kroniska tillstånd är vanligast hos äldre kvinnor, som påverkar upp till 27 per 100,000 individer över hela världen., Den första linjens farmakologiska behandling för TGN är den antikonvulsiva karbamazepin, med oxkarbazepin som används för dess liknande mekanism men mildare biverkningsprofil. Andra linjens läkemedelsbehandlingar (baclofen, lamotrigin) anses vara användbara tillägg, med mindre väl studerade mediciner eller kirurgi reserverade om standardbehandling ensam är ineffektiv eller inte tolereras av patienten.,
trigeminusneuralgi (TGN), eller tic douloureux, är en snabb insättande av stickande, ensidig smärta i ansiktet, varar sekunder till minuter, utlöses av enkla aktiviteter som att äta, borsta tänderna, prata, eller utsätts för en explosion av kall luft. TGN beräknas påverka cirka 12,6 till 27 per 100 000 individer worldwide1,2 och är vanligast hos kvinnor över 50 års ålder.3 i USA är prevalensen av TGN 15,5 fall per 100 000.,4
denna” blixt ” av smärta härstammar från den femte kranialnerven, som har tre divisioner som ger känsla till olika ansiktsområden. Den oftalmiska nerven (V1) upprätthåller känslan för ögonen och pannan, maxillary nerven (V2) till kinden och överläppen, medan mandibular nerven (V3) innerverar käftområdet, vilket är involverat i att bita, tugga och svälja. TGN smärta härstammar från maxillary och mandibular divisioner., TGN är förknippad med högre depression, eftersom patientens livskvalitet kan påverkas av kronisk smärta och antidepressiva medel kan vara nödvändiga.5
patogenes och diagnos
mekanismerna som är involverade i TGN-patogenesen är inte tydligt förstådda. Man tror att vaskulär kompression, typiskt venösa eller arteriella loopar vid trigeminusnerven inträde i pons, resulterar i fokal trigeminusnerven demyelinering.,6-8 TGN kategoriseras på tre sätt: idiopatisk har ingen tydlig orsak, klassisk orsakas av kompression av kranialnerven V, och sekundär är ett resultat av en underliggande sjukdom, såsom en hjärntumör eller multipel skleros.9 kliniska fynd, historia och en detaljerad undersökning av huvud, nacke, tänder och käke förblir de primära metoderna för att utesluta andra orsaker till neuropatisk smärta. Neuroimaging med en MR används diagnostiskt när nervkompression misstänks eller om kirurgi bör övervägas. Läkemedelsbehandling förblir den primära behandlingen för TGN.,
första linjens läkemedelsbehandling
karbamazepin: baserat på kliniska studier är karbamazepin det första linjens behandlingsalternativ för TGN; det är också det enda FDA-godkända läkemedlet med en specifik indikation för TGN.10-13 den vanliga startdosen av karbamazepin är 100 till 200 mg två gånger dagligen, oralt administrerat, vilket kan ökas efter tolerans till en underhållsdos på 600 till 800 mg dagligen i uppdelade doser. Den maximala dosen bör inte överstiga 1200 mg dagligen., Dessa långsamma dostitreringar minskar centrala nervsystemet (CNS) effekter, såsom dåsighet, yrsel, ataxi och nystagmus. Karbamazepin är en spännings-gated natriumkanalblockerare, som stoppar spridningen av aktionspotentialen, mekanismen för behandling av epilepsi. Hämning av denna ”repetitiva bränning” gör karbamazepin till lämplig primär behandling för TGN. Karbamazepin är också indicerat för behandling av patienter med bipolär sjukdom som inte kan tolerera andra läkemedel för mani, såsom litium eller valproat.,10-13
karbamazepin kan förändra benmärgsstatus, vilket leder till en minskning av röda blodkroppar, vita blodkroppar och blodplättar, ett tillstånd som kallas aplastisk anemi. Således bör patienter rådas att känna till tecken och symtom på myelosuppression, med rutinmässiga CBCs som utförs under de första 3 månaderna av behandlingen och frekvensen bestäms av resultaten.Karbamazepin stimulerar frisättningen av antidiuretiskt hormon (ADH), förbättrar vattenreabsorptionen och sannolikheten för hyponatremi, vilket kan ha en negativ inverkan hos äldre patienter som behandlas för TGN., Denna population kan också uppleva förändringar i benmineralisering, eftersom en minskning av D-vitaminnivåerna har observerats vid kronisk karbamazepinadministrering.15
karbamazepin är en välkänd inducerare av CYP450 3A4, med signifikanta läkemedelsinteraktioner rapporterade, såsom minskad warfarin eller oral preventiv effekt.16 högre nivåer av serumkarbamazepin resultat om läkemedlet administreras samtidigt med hämmare av CYP450, inklusive makrolidantibiotika, valproat, azolantimykotika och grapefruktjuice., Dessa effekter tillsammans kan vara utmanande för den läkare som behandlar en äldre patient, där förekomsten av TGN är den högsta.17
karbamazepin är kontraindicerat hos personer i östra och sydostasiatiska populationer som har testat positivt för HLA-B * 15:02-allelen.Dessa individer löper en ökad risk för utveckling av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN). Även om denna reaktion är högst osannolik, är den dödlig och karbamazepin bör omedelbart avbrytas om utslag rapporteras.,oxkarbazepin är keto-analogen av karbamazepin, en prodrug som omvandlas till en aktiv metabolit, ett 10-monohydroxiderivat. Läkemedlet startas som en oral dos av 600 mg dagligen och ökas med 300 mg till en total daglig dos av 1200 till 1800 mg dagligen. Verkningsmekanismen är densamma som karbamazepin, men oxkarbazepin minskar också aktiviteten hos högspänningsaktiverade kalciumkanaler., Oxkarbazepin har mindre biverkningar och läkemedelsinteraktioner än karbamazepin, och det är ett lämpligt alternativ för patienter i hög ålder med njure, lever och hjärtdysfunktion. Eftersom oxkarbazepin är en analog av karbamazepin, bör det också undvikas hos patienter som uttrycker den genetiska HLA-B * 15:02-allelen på grund av den sällsynta hudreaktionen.19,20
Sammanfattningsvis är karbamazepin och oxkarbazepin fortfarande guldstandarden för farmakoterapi av TGN. Antikonvulsiva medel bör titreras noggrant, med frekvent övervakning av biverkningar och läkemedelsinteraktioner., Tabell 1 sammanfattar karbamazepin och oxkarbazepin som första linjens behandlingar för TGN.
andra linjens läkemedelsbehandling
följande läkemedel är reserverade för patienter som inte svarar på karbamazepin och oxkarbazepin, eller har problem med biverkningar eller läkemedelsinteraktioner, eftersom de anses vara tillägg för TGN-hantering. Dessutom finns det färre studier tillgängliga för bevis på deras effekt.,
lamotrigin: lamotrigin är ett antikonvulsivt medel som undertrycker den snabba avfyrningen av neuroner och producerar en spännings – och användsberoende blockad av natrium (Na+) kanaler, stabiliserande neuronala membran. Det finns också en minskning av glutamatfrisättning, den excitatoriska neurotransmittorn. För TGN ger lamotrigin en effektiv tilläggsbehandling.Lamotrigin administreras oralt i en 25 mg daglig dos under de första 2 veckorna och ökas sedan till 50 mg dagligen i veckor 3 och 4 tills den totala dosen av lamotrigin når 400 mg per dag (i två uppdelade doser)., Patienter som får samtidig behandling med inducerare av CYP3A4 bör inledas med lamotrigin i en dos på 50 mg en gång dagligen, med en titrering uppåt efter behov till 100 mg en gång dagligen vid vecka 3, 200 mg en gång dagligen vid vecka 5, 300 mg en gång dagligen vid vecka 6 och 400 mg en gång dagligen vid vecka 7. Patienter som tar en hämmare av CYP3A4 bör börja med en lägre dos (12,5-25 mg) varannan dag och ökas med 25 mg varannan vecka till totalt 400 mg per dag., Potentiellt dödliga hudreaktioner rapporterades vid behandling med lamotrigin, särskilt under de första behandlingsveckorna, och patienterna bör instrueras att omedelbart avbryta läkemedlet vid första tecken på utslag.Baklofen är ett muskelavslappnande medel som verkar som agonist av gamma-aminosmörsyra typ B (GABAB). Baclofenbehandling möjliggör en ökad kloridjoninflöde och stängning av presynaptiska kalciumkanaler, vilket minskar frisättningen av excitatoriska sändare i CNS för att minska muskelspasmer., För smärtlindring minskar baclofen substans P i ryggmärgen. Startdosen av baklofen för TGN är 15 mg dagligen givet peroralt i tre uppdelade doser, med gradvis titrering till en underhållsdos på 50 till 60 mg dagligen. För TGN observeras baclofen för att minska antalet smärtsamma episoder och förlänga remission.23
genom potentiering av GABA kan baklofen orsaka dåsighet och andningsdepression vid överdosering. Läkemedlet ska sakta avsmalnas och abrupt uttag avskräckas, eftersom rebound spasticitet, hallucinationer och anfall kan uppstå.,24
tabell 1 sammanfattar åtgärderna av lamotrigin och baclofen som andra linjens läkemedelsbehandling för TGN.Gabapentin är en analog av GABA som observerats vara värdefull för behandling av neuropatisk smärta.25 läkemedlet modulerar frisättningen av GABA, utan direkt receptorverkan. I CNS binder gabapentin kalciumkanalerna av N-typ, vilket resulterar i en minskning av kalciuminmatningen i neuronerna. Gabapentin startas oralt i en dos av 300 mg dagligen för TGN och kan ökas med 300 mg var 2 till 3 dagar som tolereras., Den maximala dagliga dosen av gabapentin är 1,800 mg. De vanligaste effekterna i samband med gabapentin är sömnighet, yrsel, ataxi, huvudvärk och tremor. Det finns minimala läkemedelsinteraktioner associerade med denna GABA-analog.
botulinumtoxin typ A (Botox-a): Botox-A har observerats vara en effektiv behandling för flera neurologiska patologier, inklusive huvudvärk.26-28 det förhindrar kalciumberoende frisättning av acetylkolin för att inducera muskelavslappning., Även om effekten av detta toxin i TGN inte är helt förstådd, antas en frisättning av nociceptiva modulerande peptider hämma central och perifer sensibilisering.I flera kliniska studier var standarddosen av Botox-A för behandling av TGN 25 till 100 E injicerad i triggerzonerna, med smärtlindring som varade upp till 12 veckor. Rapporterade biverkningar inkluderade ansiktsasymmetri och ödem vid injektionsstället, vilket tolererades av patienter med kort återhämtningsperiod.,30-32 ytterligare studier kommer att krävas för att fastställa det långsiktiga kliniska resultatet av Botox-a vid TGN-behandling.
andra medel: patienter kan uppleva genombrottssmärta eller ökad varaktighet och intensitet av TGN, vilket kräver användning av potenta opioidanalgetika, såsom morfin eller oxikodon. Oron med användning av Mu-opioidreceptoragonister är fortfarande potentialen för extrem sedering, missbruk och andningsdepression vid överdosering.,33
dopaminblockeraren pimozid har visat sig ha någon fördel för TGN som inte svarar på första linjens behandling med karbamazepin.Det finns emellertid en oro för extrapyramidala effekter och hjärtarytmier med denna dopamin2 (D2) antagonist, särskilt hos äldre patienter.34 således undviks pimozid av de flesta kliniker för TGN-terapi.
lidokain är en natriumkanalblockerare, som stoppar aktionspotentialförökning i centrala och perifera nervsystemet., Farmakokinetiken för detta bedövningsmedel begränsar dess användning, eftersom dess korta halveringstid minskar lidokainvaraktigheten av analgesi till högst 24 timmar vid administrering via IV för TGN.35 dessutom kan högre doser av lidokain minska myokardiell ledning och inducera tremor och onormala känslor i extremiteterna.35
Fosfenytoin är en prodrug av den antikonvulsiva fenytoin., Patienter som har blivit refraktära mot orala läkemedel, som uppvisar en akut kris av TGN, kan uppleva smärtlindring på cirka 48 timmar med denna natriumkanalblockerare tills andra farmakoterapeutiska medel övervägs eller för att ge analgesi före kirurgisk ingrepp.36
kirurgi: kirurgi är reserverat för patienter som har provat minst tre läkemedel utan framgång eller inte kan tolerera de negativa effekterna eller läkemedelsinteraktioner. Kirurgi bör noggrant övervägas, eftersom vissa förfaranden är invasiva, använder anestesi och ökar sannolikheten för infektioner., De vanligaste metoderna inkluderar mikrovaskulär dekompression, rhizotomi och gamma knife radiokirurgi.37
slutsats
farmakologisk behandling är fortfarande den initiala behandlingen för patienter med TGN, där den antikonvulsiva karbamazepin är den etablerade första linjens behandling. Andra linjens läkemedel tillsätts om patienten inte kan tolerera de negativa effekterna eller läkemedelsinteraktioner. Apotekare spelar en unik roll för att övervaka patienten för dessa resultat., Kliniska studier har utökat den möjliga rollen av andra läkemedel för behandling av denna neuropatisk smärta, och dessa mekanismer bör utvärderas ytterligare som alternativ för att hantera denna kroniska smärta i framtiden.