den URSPRUNGLIGA ARTIKELN
Twenty-five mg klomifencitrat presenterar positiv effekt på behandling av manligt testosteron brist – en prospektiv studie
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brasilien
Korrespondens till
SAMMANFATTNING
INLEDNING: Hane testosteronbrist är förknippade med dålig sexuell funktion och livskvalitet (QoL)., Syftet med denna studie var att avgöra om en daglig dos av 25 mg clomiphene citrate (CC) är effektiv för att stimulera den endogena testosteronproduktionsvägen och för att ta itu med tillämpligheten av denna medicinering som ett terapeutiskt alternativ för symptomatisk hypogonadism.
MATERIAL OCH METODER: Detta var en prospektiv studie. Män med låg sexuell lust och testosteronnivåer (T) under 400 ng/dL valdes för att ta emot CC. Blodprover erhölls för att bestämma baslinjemätningar av serum T, östradiol, LH, lipidprofil och fasteglukos i plasma., Varje patient behandlades med en daglig dos på 25 mg CC i minst 3 månader. Patienterna tillfrågades om de upplevde några biverkningar relaterade till användningen av CC och om de upplevde någon förbättring av sin sexuella profil. Parade prover t-test användes för att analysera svar på terapi.
RESULTAT: Vår kohort bestod av 125 män med hypogonadism och låg libido. Medelåldern var 62 år (±11, 1 år). Serum T-nivåerna varierade från 309 ng/dL (baseline, medelvärde) till 642 ng/dL (3 månader efter CC-initiering, medelvärde) (p < 0, 001)., Serumkolesterolnivåerna varierade från 197 till 186 mg / dL (p = 0, 003). Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader när man jämförde HDL-kolesterol, triglycerider, fasteglukos och prolaktin före och efter behandling. Alla män rapporterade förbättringar i QoL-poängen efter behandlingen. Inga allvarliga biverkningar noterades.
slutsatser: CC var effektivt för att stimulera den endogena produktionen av testosteron. En lägre nivå av totalt kolesterol verifierades efter tre månaders behandling., Denna medicinering bör betraktas som ett terapeutiskt alternativ för vissa patienter med symptomatisk manlig testosteronbrist.
nyckelord: Hypogonadism; klomifen; behandlingsresultat
introduktion
manlig testosteronbrist är ett syndrom som är förknippat med hormonella profilförändringar som negativt påverkar libido, sexuell funktion, humör, beteende, mager kroppsmassa och bentäthet (1)., Faktiskt, testosteronbrist har varit inblandad med minskning av kvaliteten på erektioner, förlust av libido, osteoporos, viktökning, muskelsvaghet, minskad mager kroppsmassa, diabetes mellitus och kognitiva förändringar (2). Minskningen av serumtestosteron (T) kan bero på primär testikelfel (3) och/eller dysfunktion hos hypotalamus-hypofysaxeln (4). Denna brist hos åldrande män är förknippad med ökad kroppsvikt, fettvävnad och östrogener, på grund av perifer omvandling av T till östradiol (5)., Den negativa återkopplingsmekanismen från överskott av östradiol resulterar i en paradoxalt låg LH (luteiniserande hormon) utsöndring från hypofysen trots en fysiologiskt låg t-nivå (1).för närvarande är den vanligaste behandlingen av symptomatisk manlig testosteronbrist t-behandling med olika transdermala, orala och injicerbara leveransmetoder. Huvudsyftet med t-ersättningen är att uppnå normalt intervall i t-serumnivåer och för att få den positiva effekten över klagomålen., Denna behandling kan emellertid associeras med hudirritation, gynekomasti, ömhet i bröstvårtan, testikelatrofi och minskning av spermieantalet (5). T ersättning orsakar undertryckande av hypotalamus-hypofys-gonadala axeln via en negativ återkopplingsmekanism (1,6). Låga nivåer av gonadotropinfrisättande hormon (GnRH), i sin tur, ytterligare minska produktionen av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) av hypofysen. De låga LH-nivåerna översätter till låg T-produktion av Leydig-cellerna i testiklarna., Minskningen av FSH kan resultera i undertryckande av spermatogenes (1).
fysiologisk hämning av hypofysgonadotropinsekretion hos män med T medieras huvudsakligen genom aromatisering till östrogen, vilket hämmar hypotalamisk utsöndring av GnRH. Klomifencitrat är en svag östrogenreceptorantagonist och kan således betraktas som en selektiv östrogenreceptormodulator., Det konkurrerar med östradiol för östrogenreceptorerna vid hypotalamusnivån och blockerar den normala negativa återkopplingsmekanismen för cirkulerande östradiol på hypotalamusen, vilket förhindrar östrogen från att begränsa produktionen av GnRH. Ökningen av GnRH nivå sedan stimulerar hypofysen att frigöra mer FSH och LH, vilket resulterar i en ökning av spermier och T produktion av testiklarna (7-9).
ett begränsat antal publikationer har visat effekten av CC vid behandling av både manlig hypogonadism och manlig infertilitet (1,10,11)., Även om det biokemiska svaret hos patienter med manlig hypogonadism till CC har rapporterats, finns det mycket lite data om de subjektiva resultaten av män som behandlas med CC för hypogonadism (4).
syftet med denna studie var att avgöra om en daglig dos på 25 milligram Klomifencitrat är effektivt för att stimulera denna endogena t-produktionsväg (genom höjning av serum T-nivåer) och för att förbättra symtomen på hypogonadism (subjektivt svar).,
MATERIALD och metoder
vår kohort, från endast ett centrum, bestod av män med låg sexuell lust, Låg normal T (definierad som serum total t mellan 300 och 400 ng/dL) eller under normal T (definierad som serum total t < 300 ng/dL) och normala LH-nivåer. Nivåer av serum totalt t mättes i morgon blodprov genom automatiserad chemiluminescence immunoassay kit (Centaur®, Siemens). Om patienten klagade över minskning av libido och presenterade låga testosteronnivåer, upprepade han T, LH, lipidprofil, fastande glukos och prolaktin., Män med över normala LH-nivåer, vilket indikerar primär testikelfel, erbjöds inte CC-behandling. Män som uppvisar onormala PSA-nivåer (PSA ≥ 2, 5 ng/mL hos män i åldern ≤ 55 år eller PSA ≥ 4 ng/mL hos män i åldern > 55 år) exkluderades också. Andra uteslutningskriterier var tidigare tromboemboliska händelser, klinisk misstanke om Bröst neoplasi och / eller patientens oförmåga att ge informerat samtycke. Beslutet att behandla patienterna med CC lämnades efter urologens och patientens val efter att ha diskuterat behandlingsalternativ., Eventuella onormala fysiska fynd rapporterades.
varje patient behandlades med en daglig dos på 25 mg klomifencitrat och följdes prospektivt. Vid varje utvärdering (var tredje månad) var de tvungna att svara på en Global bedömningsfråga om behandlingen (förbättrade denna behandling dina symtom baserat på sexuella klagomål? – libido och erektioner). Alla patienter var på medicinen i minst 3 månader. Vår genomsnittliga uppföljning var 6 månader. Om patienten hade någon t-förbättring vid den tiden, stannade de under behandling på obestämd tid, men om det inte fanns något svar, stoppade de läkemedlet., Samma labbmätningar gjordes var tredje månad därefter.
statistisk analys utfördes med användning av SPSS® med p-värden< 0,05 anses statistiskt signifikant. Medelvärde och standardavvikelse för de studerade variablerna rapporterades också. Studentens t-test användes för att jämföra pre – och postbehandlingsmedel för serum t och andra variabler. Patienterna stratifierades efter deras ålder för att analysera behandlingsresultaten. Analys av varians (ANOVA) användes för att jämföra mer än två medel samtidigt., Chi square test användes för att analysera subjektiva resultat (Global bedömningsfråga: ja eller nej) enligt patientens ålder.
etiskt godkännande för studien erhölls i enlighet med våra lokala institutionella krav, och skriftligt informerat samtycke erhölls från alla ämnen.
den viktigaste resultatmätningen i detta dokument är förändringen i t-nivå efter administrering av klomifencitrat till hypogonadala män., I denna studie definieras biokemisk effekt som en höjning av serum T till mellan normalområdet (över 500 ng/dL; normalområde 206 ng/dL – 1200 ng/dL, chemiluminescensimmunoassay – Centaur®, Siemens).
resultat
vår kohort bestod av 125 män med hypogonadism med låg normal eller under normal t och låg eller normal LH i samband med ett klagomål om förlust eller minskning av libido. Patienterna inkluderades prospektivt från januari 2008 till December 2009. Medelåldern var 62 år (±11, 2 år). T-nivåerna i Serum varierade från 310, 27 ± 95, 96 ng / dL (baseline) till 669, 03 ± 239.,68 ng/dL (3 månader efter CC initiation) (p < 0.001) (Figur 1). Medelvärdet för serumkolesterolnivåerna varierade från 197,50 ± 39, 03 mg/dL (baseline) till 187, 35 ± 37, 48 mg / dL (3 månader efter CC-initiering) (p = 0, 001). Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader när man jämförde HDL-kolesterol, triglycerider, fasteglukos och prolaktin före och efter behandling (Tabell-1).,
sextioåtta procent av patienterna (n = 85) hade ett positivt svar på den globala bedömningsfrågan (förbättrade denna behandling dina symtom baserat på sexuella klagomål?). De genomsnittliga ökningarna av serum T var högre för patienter som hade ett positivt svar på den globala bedömningsfrågan.
objektiva och subjektiva svar berodde främst på patientens ålder. Ju yngre patienten var, desto större var ökningen av serum T (Tabell-2) och chansen till en positiv QoL-poäng. Genomsnittlig ökning av serum T var 465, 4 ng/dL, 351, 9 ng / dL och 288.,7 ng/dL för patienter i åldern 30 till 50 år (n = 22), 51 till 70 år (n = 77) och ≥ 71 år (n = 26), respektive. Den genomsnittliga ökningen av serum T hos yngre patienter (30 till 50 år) var statistiskt högre än den genomsnittliga ökningen hos äldre patienter (t.ex. 51 till 70 år, p = 0.04; ≥ 71 år, p = 0.006) (Figur 2).
inga allvarliga biverkningar registrerades under studieperioden. Sex patienter (5%) klagade över ömhet i bröstvårtan. Detta klagomål kvarstod hela behandlingen för vissa patienter och för andra försvann spontant.,
diskussion
världens befolkning ökar och blir äldre. Numera finns det inga fler tvivel om att gamla män har en minskning av deras serumnivåer av testosteron. Hypogonadism hos åldrande män resulterar i en stadig minskning av testosteronnivåerna med en hastighet av 1% per år efter 40 års ålder (12). Det finns ett omvänt förhållande mellan de låga testosteronnivåerna i serum och förekomsten av sexuella klagomål. Det är viktigt att förstärka att diagnosen hypogonadism beror på laboratoriedata (subnormal eller låg normal testosteron) och de kliniska symptomen (13).,
Vi tror faktiskt att mer än 20% av patienterna äldre än 60 år uppvisar tecken och symtom på hypogonadism. Wu m. fl. nyligen fann 17% av symptomatisk hypogonadism (totalt testosteron mindre än 320 ng/dL) i en population av 3369 män i åldrarna 40 och 79 år (14). Dessa hypogonadiska patienter har klagomål om humör, minne, nedsatt fysisk aktivitet, svaghet, minskad libido och erektil dysfunktion (15,16).
testosteronbehandling har visats för behandling av förlust av libido och erektil dysfunktion hos hypogonadala män., Målet med testosteronbehandling är att upprätthålla fysiologiska nivåer av detta hormon. En grov kvantifiering av den minsta mängd total testosteron som är nödvändig för nattliga erektioner indikerade att 200 ng/dL av total testosteron var tillräcklig för maximal respons (17). Den ISSAM (International Society for the Study of Aging Hane) tyder på att värden för total T under 200 ng/dL representerar hypogonadism och bör behandlas (15) och män med T-nivå mellan 200 ng/dL och 400 ng/dL kunde uppleva en behandlingsstudie av T tillägg., Trots det faktum att t-terapi inte efterliknar den normala cirkadiska hormonsekretionen är det i allmänhet framgångsrikt.
klomifencitrat (CC) är ett oralt administrerat, icke-steroidalt ovulatoriskt läkemedel som vanligtvis används vid kvinnlig infertilitetshantering. Detta läkemedel har östrogena och antiestrogena egenskaper och ökar steroidogenesen (18). CC har visat sig öka T-nivåerna hos både normala och impotenta hypogonadala män som förmodligen återspeglar östrogenets företräde över T i återkopplingsregleringen av manlig gonadfunktion., I en liten, dubbelblind, placebokontrollerad, crossover studie av klomifen mot placebo hos impotenta män med sekundär hypogonadism, Guay et al. observerade en signifikant ökning av T med klomifen (19). Tenover et al. fann också en förbättring av serumnivåerna av T i en grupp av tio män som använder kronisk CC (6). Överklagandet av CC vid behandling av funktionell hypogonadotrop hypogonadism hos män ligger i återupprättandet av fysiologisk hypotalamus-hypofys-gonadal återkopplingsreglering och funktion (20). Guay et al., hade bra resultat över libido och erektioner när deras 173 patienter använde 50 mg 3 gånger i veckan. Sjuttiofem procent hade förbättring av erektilfunktionen och 39% återvände till normal sexuell funktion (21). Ändå kan korrigering av testosteronunderskottet ha andra fördelaktiga effekter. Dessa kan innefatta ökad energi och välbefinnande, liksom förebyggande av anemi eller benförlust, beroende på svårighetsgraden av hypogonadism., Om patienter inte kan bibehålla sina testosteronnivåer i det normala intervallet efter att clomiphene har avbrutits, bör permanent testosteronersättning med intramuskulär injektion, transdermala plåster eller geler övervägas (21).
i vår studie använde vi en låg oral daglig dos av klomifencitrat (25mg) hos 125 män med en medelålder på 62 år. Alla patienter hade låga normala eller under normala T-nivåer och alla klagade över minskning eller förlust av libido. De registrerades och följdes prospektivt. T-nivåerna efter behandling ökade med i genomsnitt 115%., Både objektiva och subjektiva svar var mer imponerande hos yngre patienter. Med tanke på att klomifen verkar på central axel, slutligen stimulera produktionen av testosteron genom testiklarna, unga män kan gynnas mer än äldre, teoretiskt genom att ha en stor testikel celler reserv.
i denna studie använde vi inte ett validerat QoL-frågeformulär. Detta utgör en begränsning. Den globala bedömningsfrågan kan dock ge viss information om det subjektiva svaret på behandlingen. Dessutom var vår genomsnittliga uppföljning bara 6 månader (kortsiktig uppföljning)., Ytterligare studier behövs för att bedöma långsiktiga resultat när det gäller användningen av klomifencitrat vid behandling av testosteronbrist hos män.
slutsatser
våra data visade att en daglig dos av 25 mg klomifencitrat var effektiv för att stimulera endogen T-produktion i en kort uppföljning. Å andra sidan kontrollerades lägre nivåer av totalt kolesterol efter 3 månaders behandling. Både objektiva och subjektiva svar på CC berodde främst på patientens ålder: ju yngre patienten var, desto större var ökningen av serum T och chansen till ett positivt QoL-poäng., Inga allvarliga biverkningar registrerades under studieperioden. Denna medicinering bör betraktas som ett terapeutiskt alternativ för patienter med symptomatisk manlig testosteronbrist.
intressekonflikt
ingen deklarerad.
2. Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O ’ Donnell AB, McKinlay JB: förhållandet mellan libido och testosteronnivåer hos åldrande män. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2509-13.
3. Neaves WB, Johnson L, Porter JC, Parker CR Jr, tom Petty CS: Leydig cell nummer, dagliga spermieproduktionen, och serum nivåer gonadotropin i åldrande män. J Clin Endocrinol Metab., 1984; 59: 756-63.
4. Taylor F, Levine l: Clomiphene citrate och testosteron gel ersättningsterapi för manlig hypogonadism: effekt och behandlingskostnad. J Sex Med. 2010; 7(1 Pt 1): 269-76.
6. Morales a, Heaton JP, Carson CC 3rd: Andropause: en missvisande för en sann klinisk enhet. J Urol. 2000; 163: 705-12.
7. Ioannidou-Kadis s, Wright pj, Neely RD, Quinton R: fullständig återföring av vuxen debut isolerad hypogonadotrop hypogonadism med klomifencitrat. Fertil Steril. 2006; 86: 1513.e5-9.
8. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L Jr,: En farmakologisk genomgång av selektiva östrogenreceptormodulatorer. Hum Reprod Uppdatering. 2000; 6: 212-24.
9. Tenover JS, Bremner WJ: effekterna av normal åldrande på svaret från hypofysen-gonadalaxeln till kronisk klomifenadministration hos män. J Androl. 1991; 12: 258-63.
11. Whitten SJ, Nangia AK, Kolettis ART.NR: Välj patienter med hypogonadotropic hypogonadism kan svara på behandling med klomifencitrat. Fertil Steril. 2006; 86: 1664-8.
12., Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman HERR; Baltimore Longitudinell Studie av Åldrande: Longitudinella effekter av åldrande på serum totalt och fritt testosteron nivåer hos friska män. Baltimore longitudinell studie av åldrande. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 724-31.
13. Black AM, Day AG, Morales a: tillförlitligheten av klinisk och biokemisk bedömning i symptomatisk sen debut hypogonadism: kan ett fall göras för en 3-månaders terapeutisk studie? BJU Int. 2004; 94: 1066-70.
16. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto ÄR, Snyder PJ, Swerdloff RS, et al.,: Testosteronbehandling hos vuxna män med androgenbristsyndrom: en endokrin samhälls klinisk praxis riktlinje. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1995-2010. Tryckfelet i: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2688.
18. Tan RS, Vasudevan D: användning av klomifencitrat för att vända för tidigt andropause sekundärt till steroidmissbruk. Fertil Steril. 2003; 79: 203-5.
19. Guay AT, Bansal s, Heatley GJ: effekt av att höja endogena testosteronnivåer hos impotenta män med sekundär hypogonadism: dubbelblind placebokontrollerad studie med klomifencitrat. J Clin Endocrinol Metab., 1995; 80: 3546-52.
20. Burge HERR, Lanzi RA, Skarda ST, Eaton RP: Idiopatisk hypogonadotropic hypogonadism i en manlig löpare återförs med klomifencitrat. Fertil Steril. 1997; 67: 783-5.
21. Guay AT, Jacobson J, Perez JB, Hodge MB, Velasquez e: Clomiphene ökar fria testosteronnivåer hos män med både sekundär hypogonadism och erektil dysfunktion: vem gör och gagnar inte? Int J Impot Res. 2003; 15: 156-65.