Farmakoterapeutisk grupp: medel för dermatit, exklusive kortikosteroider, ATC-kod: d11ah01
verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter
verkningsmekanismen för takrolimus vid atopisk dermatit är inte helt klarlagd. Även om följande har observerats är den kliniska betydelsen av dessa observationer vid atopisk dermatit inte känd.,
genom sin bindning till en specifik cytoplasmatisk immunofilin (FKBP12) hämmar takrolimus kalciumberoende signaltransduktionsvägar i T-celler, vilket förhindrar transkription och syntes av IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 och andra cytokiner såsom GM-CSF, TNF-α och IFN-γ.
in vitro, i Langerhans celler isolerade från normal mänsklig hud, minskade takrolimus stimulatorisk aktivitet mot T-celler. Takrolimus har också visats hämma frisättningen av inflammatoriska mediatorer från hudmastceller, basofiler och eosinofiler.,
hos djur undertryckte takrolimus salva inflammatoriska reaktioner i experimentella och spontana dermatitmodeller som liknar atopisk dermatit hos människa. Takrolimus salva minskade inte hudtjockleken och orsakade inte hudatrofi hos djur.
hos patienter med atopisk dermatit var förbättring av hudskador under behandling med takrolimus salva associerad med minskat Fc-receptoruttryck på Langerhans celler och en minskning av deras hyperstimulerande aktivitet mot T-celler. Takrolimus salva påverkar inte kollagensyntesen hos människor.,
klinisk effekt och säkerhet
effekt och säkerhet för Protopic utvärderades hos mer än 18 500 patienter som behandlades med takrolimus salva i fas I till fas III kliniska prövningar. Data från sex större försök presenteras här.
i en sex månaders dubbelblind multicenter randomiserad studie gavs 0, 1% takrolimus salva två gånger dagligen till vuxna med måttlig till svår atopisk dermatit och jämfört med en lokal kortikosteroidbaserad behandling (0, 1% hydrokortisonbutyrat på bål och extremiteter, 1% hydrokortisonacetat på ansikte och hals)., Primär endpoint var svarsfrekvensen vid månad 3 definierad som andelen patienter med minst 60% förbättring av mEASI (modifierat Eksemområde och Allvarlighetsindex) mellan baseline och månad 3. Svarsfrekvensen i takrolimusgruppen 0, 1% (71, 6%) var signifikant högre än i den topiska kortikosteroidbaserade behandlingsgruppen (50, 8%; p<0, 001; Tabell 1). Svarsfrekvensen vid månad 6 var jämförbar med 3-månadersresultaten.
tabell 1: effekt vid månad 3
§ topisk kortikosteroidbehandling = 0.,1% hydrokortisonbutyrat på bål och extremiteter, 1% hydrokortisonacetat på ansikte och hals
§ högre värden = större förbättring
incidensen och arten av de flesta biverkningar var likartade i de två behandlingsgrupperna. Hudbränning, herpes simplex, alkoholintolerans (ansiktsrodnad eller hudkänslighet efter alkoholintag), stickningar i huden, hyperestesi, akne och svampdermatit förekom oftare i takrolimusbehandlingsgruppen. Det fanns inga kliniskt relevanta förändringar i laboratorievärden eller vitala tecken i någon av behandlingsgrupperna under hela studien.,
i den andra studien fick barn i åldern 2 till 15 år med måttlig till svår atopisk dermatit två gånger dagligen behandling i tre veckor med 0, 03% takrolimus salva, 0, 1% takrolimus salva eller 1% hydrokortisonacetat salva. Det primära effektmåttet var measis areal-under-kurva (AUC) i procent av medelvärdet för utgångsvärdet under behandlingsperioden. Resultaten av denna multicenter, dubbelblinda, randomiserade studie visade att takrolimus salva, 0, 03% och 0, 1%, är signifikant effektivare (p < 0.,001 för båda) än 1% hydrokortisonacetat salva (Tabell 2).
tabell 2: effekt vid vecka 3
§ lägre värden = större förbättring
incidensen av lokal hudbränning var högre i behandlingsgrupperna för takrolimus än i hydrokortisongruppen. Klåda minskade med tiden i takrolimusgrupperna men inte i hydrokortisongruppen. Det fanns inga kliniskt relevanta förändringar i laboratorievärden eller vitala tecken i någon av behandlingsgrupperna under hela den kliniska prövningen.,
syftet med den tredje multicenter, dubbelblinda, randomiserade studien var bedömningen av effekt och säkerhet av 0, 03% takrolimus salva applicerad en eller två gånger dagligen jämfört med två gånger dagligen administrering av 1% hydrokortisonacetat salva hos barn med måttlig till svår atopisk dermatit. Behandlingstiden var upp till tre veckor.
tabell 3: effekt vid vecka 3
§ högre värden = större förbättring
det primära effektmåttet definierades som den procentuella minskningen av mEASI från utgångsvärdet till slutet av behandlingen., En statistiskt signifikant bättre förbättring visades för en gång dagligen och två gånger dagligen 0, 03% takrolimus salva jämfört med hydrokortisonacetatsalva två gånger dagligen (p<0, 001 för båda). Två gånger dagligen var behandling med 0, 03% takrolimus salva effektivare än en gång dagligen (tabell 3). Incidensen av lokal hudbränning var högre i behandlingsgrupperna för takrolimus än i hydrokortisongruppen. Det fanns inga kliniskt relevanta förändringar i laboratorievärden eller vitala tecken i någon av behandlingsgrupperna under hela studien.,
i den fjärde studien fick cirka 800 patienter (≥2 år) 0, 1% takrolimus salva intermittent eller kontinuerligt i en öppen, långsiktig säkerhetsstudie i upp till fyra år, med 300 patienter som fick behandling i minst tre år och 79 patienter som fick behandling i minst 42 månader. Baserat på förändringar från baslinjen i EASI-poäng och kroppsyta påverkade patienter oavsett ålder hade förbättring av deras atopisk dermatit vid alla efterföljande tidpunkter., Dessutom fanns det inga tecken på förlust av effekt under hela den kliniska prövningens varaktighet. Den totala incidensen av biverkningar tenderade att minska när studien utvecklades för alla patienter oberoende av ålder. De tre vanligaste rapporterade biverkningarna var influensaliknande symtom (förkylning, vanlig förkylning, influensa, övre luftvägsinfektion etc.), klåda och brännande hud. Inga biverkningar som tidigare inte rapporterats under kortare tid och / eller tidigare studier observerades i denna långtidsstudie.,
effekten och säkerheten av takrolimus salva vid underhållsbehandling av mild till svår atopisk dermatit utvärderades hos 524 patienter i två kliniska fas III multicenterstudier med liknande design, En hos vuxna patienter (≥16 år) och en hos barn (2-15 år). I båda studierna gick patienter med aktiv sjukdom in i en öppen period (OLP) under vilken de behandlade drabbade lesioner med takrolimus salva två gånger dagligen tills förbättringen hade nått ett fördefinierat resultat (prövarens globala bedömning ≤ 2, d. v. s., klar, nästan klar eller mild sjukdom) i högst 6 veckor. Därefter gick patienterna in i en dubbelblind sjukdomskontrollperiod (DCP) i upp till 12 månader. Patienterna randomiserades till antingen takrolimus salva (0, 1% vuxna; 0, 03% barn) eller fordon, en gång dagligen två gånger i veckan på måndagar och torsdagar. Om en försämring av sjukdomen inträffade behandlades patienterna med öppen takrolimus salva två gånger dagligen i högst 6 veckor tills IGA-poängen återgick till ≤2.,
den primära endpointen i båda studierna var antalet exacerbationer av sjukdomen som krävde en ”väsentlig terapeutisk intervention” under DCP, definierad som en exacerbation med en IGA på 3-5 (dvs. måttlig, svår och mycket allvarlig sjukdom) den första dagen av flare, och kräver mer än 7 dagars behandling. Båda studierna visade signifikant nytta vid behandling två gånger i veckan med takrolimus salva med avseende på primära och centrala sekundära endpoints under en period av 12 månader i en poolad population av patienter med mild till svår atopisk dermatit., I en subanalys av en poolad population av patienter med måttlig till svår atopisk dermatit förblev dessa skillnader statistiskt signifikanta (Tabell 4). Inga biverkningar som inte rapporterats tidigare har observerats i dessa studier.
tabell 4: effekt (måttlig till svår subpopulation)
de: försämring av sjukdomen
p<0, 001 till förmån för takrolimus salva 0, 1% (vuxna) och 0.,03% (barn) för de primära och viktigaste sekundära endpoints
en sju månaders, dubbelblind, randomiserad parallellgruppstudie med barn (2-11 år) med måttlig till svår atopisk dermatit utfördes. Hos en arm fick patienterna Protopic 0, 03% salva (n=121) två gånger dagligen i 3 veckor och därefter en gång dagligen till clearance. I jämförelsearmen fick patienterna 1% hydrokortisonacetat salva (HA) för huvud och hals och 0, 1% hydrokortisonbutyrat salva för bål och lemmar (n=111) två gånger dagligen i 2 veckor och därefter HA två gånger dagligen till alla drabbade områden., Under denna period fick alla patienter och kontrollpersoner (n=44) en primär immunisering och en förnyad behandling med ett proteinkonjugatvaccin mot Neisseria Menigitidis serogrupp C.
den primära endpointen i denna studie var svarsfrekvensen för vaccination, definierad som procentandelen patienter med en serumbakteriedödande antikroppstiter ≥ 8 vid besöket vecka 5. Analys av svarsfrekvensen vid vecka 5 visade ekvivalens mellan behandlingsgrupperna (hydrokortison 98, 3%, takrolimus salva 95, 4%; 7-11 år: 100% i båda armarna). Resultaten i kontrollgruppen var likartade.,
det primära svaret på vaccinationen påverkades inte.