Madame Lelica

strålningsinducerad lungfibros utvecklas efter strålbehandling för bröstvägg och lungmaligniteter, påverkar livskvaliteten och är ofta dödlig . På samma sätt visar idiopatiska former av lungfibros progressiv ackumulering av extracellulär matris som leder till andningsinsufficiens ., För närvarande är behandlingar för antingen strålningsinducerade eller idiopatiska former av lungfibros begränsade och i stor utsträckning ineffektiva. Immunosuppressiva terapier kan vara skadliga vid idiopatisk lungfibros och används vid strålningsinducerad fibros med begränsad effekt . Växande bevis tyder på att makrofager är kritiska regulatorer av lungfibros; men de subtyper som är involverade och mekanismer som är ansvariga börjar bara förstås., Lungmakrofager är kritiska för medfödd immunitet och svar på patogener eller skada, men spelar också viktiga roller vid upplösning av inflammation och sårläkning. Dessa mångsidiga immunceller består av heterogena populationer med olika ursprung som bor på unika platser i lungan.

lungvävnadsmakrofager kan delas in i delmängder baserade på anatomiska platser: alveolära makrofager (AMs) och interstitiella makrofager (IMS)., AMs och IMs är separerade baserade på differential uttryck för CD11c och CD11b och colony stimulating factor receptor (TJECKISKA) subtyper . Bostäder AMs härstammar från äggula sac under embryogenes och är långlivade celler som själv förnya under homeostas . Dessutom kommer AMs postnatalt från cirkulerande monocyter rekryterade via en CCL2 / CCR2-axel ., En studie som jämförde bosatta och rekryterade AMs under experimentell akut lungskada fann rekryterade AMs berikad för immunsignalering, inflammation och glykolytisk och argininmetabolism, medan resident AMs karakteriserades av proliferation, trikarboxylsyracykel, aminosyror och fettsyrametabolismvägar .

IMs härrör från både äggula sac makrofager och benmärgs-härledda monocyter , och kan fyllas på genom cirkulerande monocyter . Tre distinkta populationer av Im kännetecknas av markörer och omsättningshastigheter., Sammantaget utgör IM-populationer 9% av extravaskulära myeloida celler i lungan, medan AMs utgör 75% av denna cellpool . I synnerhet är uttryck för CSF2R framträdande på AMs medan CSF1R karakteriserar alla IM-subtyper som är långlivade under homeostas men fyller så småningom från cirkulation .

makrofager finns ofta i närheten av fibrogena platser och kan bidra till kronisk inflammation för att främja progressiv fibros., Nya studier pekar Roller specifika makrofagpopulationer i olika former av fibrogenesis, men användning av olika markörer för att klassificera AMs kontra IMs och olika utarmning metoder i olika studier gör jämförelser utmanande. Dessutom, vid skada, rekryteras monocyter i lungan och differentieras till monocyt-härledda makrofager som kan komma in i både alveolära eller interstitiella utrymmen ., Vid bleomycininducerad lungfibros krävs monocyt-härledd (rekryterad) AMs, snarare än vävnads-bosatt AMs eller IMS, för utveckling av fibros och transkriptomet av rekryterad kontra bosatt AMs skiljer sig signifikant . Omvänt, i en upprepad skada av typ II alveolär epitelcellinducerad fibros modell, ly6chi monocyt-härledda icke-inhemska makrofager driva fibros . I denna utgåva av European Respiratory Journal, Meziani et al. identifierade Gr-1 – IMs som den pulmonella makrofagpopulationen som är nödvändig för utveckling av strålningsinducerad fibros., Om du räknar är det tre olika former av lungfibros som involverar tre olika typer av lungmakrofager som finns i både alveolära och interstitiella utrymmen som förare av sjukdom. Så, är det plats, ursprung eller aktivering fenotyp av makrofager som spelar roll?

M1 / M2 polarisering definierades ursprungligen genom differentiell respons av makrofager på in vitro stimulering med interferon-γ eller interleukin-4 ., M1 makrofager förmedlar resistens mot patogener, men bidrar också till vävnadsförstöring, medan M2 makrofager är mindre giftiga för mikrober och värdceller, har antiinflammatoriska och reparativa funktioner , men är ofta inblandade i avvikande sårläkning som leder till fibros i njurar, urinblåsa, lever och lungor . Detta M1/M2 paradigm representerar emellertid ytterligheter av spektrumet, medan makrofager som aktiveras in vivo kan erhålla blandade fenotyper ., Dessutom är lungmakrofager mycket plast och kan få övergående aktiveringsfenotyper istället för att uppnå terminalt differentierade tillstånd .

Meziani et al. fann att både AMs och IMS ökade vid 20 veckor efter strålning när fibros fortskrider. IMs visar en stark M2 fenotyp vid 20 veckor, vilket framgår av uppreglering av CD206, en 400-faldig ökning av arginas mRNA och nedreglering av M1-markörer. Däremot visar AMs blandade M1 / M2 fenotyper., Med fördel av klodronat ges intranasalt att tömma både bosatta och rekryterade AMs kontra förmåga av csf1r neutralisering till specifikt utarma IMs, denna studie visade övertygande utarmning av IMs från vecka 15-20 efter strålning exponeringsgränser utveckling av strålningsinducerad lungfibros. Författarna fann också ökad infiltration av makrofager med M2 – liknande fenotyper i parenkym av mänsklig strålningsinducerad lungfibros., Påfallande, i ett samkultursystem kan endast IMS isoleras från fibrotiska lungor, men inte AMs, inducera fibroblaster för att producera α-glatt muskulatur aktin och omvandla tillväxtfaktor-β, kännetecken för myofibroblastdifferentiering. Sammantaget fastställer dessa uppgifter den kritiska roll som IMs spelar i denna modell.

involvering av distinkta makrofagpopulationer i olika lungfibros-modeller kan återspegla olika vägar för fibrogenesis., Strålningsinducerad lungfibros utvecklas under 20 veckor och involverar skador på lungparenkym samt alveolära utrymmen, medan intratrakeal bleomycin eller repetitiv skada av typ II alveolärt epitel leder till fibros i 2-3 veckor med skador som sannolikt är begränsade till lungepitel. Dessutom är bleomycininducerad lungfibros självbegränsande efter 28 dagar och försvinner ofta inom 8-12 veckor ., Intressant, efter bleomycin behandling monocyter kontinuerligt differentiera till rekryterade AMs, men efter upplösning dessa monocyt-härledda AMs blir alltmer liknar vävnad bosatt AMs i genuttryck profiler . På samma sätt ökar IMs under strålningsinducerad lungfibros , vilket tyder på ackumulering av monocyt-härledda IMs. Således verkar det gemensamma temat kan vara makrofager associerade med lungfibros patologi oftast härrör från de cirkulerande monocyter oavsett plats i alveolär kontra interstitiell utrymme., Vi tror att platsen och varaktigheten av skadan är faktorer som påverkar där dessa celler ackumuleras så småningom i de olika formerna av lungfibros.

om ursprunget dikterar patogenes, ökar detta möjligheten till riktad terapi genom att blockera rekrytering av monocyt-härledda makrofager. CCR2-utarmning visades först för att begränsa bleomycininducerad fibros i 2001 och är också kritisk för epitelskada-modellen och strålningsinducerad lungfibros, så är CCL2/CCR2 det magiska målet? Det kanske inte är så enkelt., Det senaste arbetet i en modell av interleukin-17-beroende herpesvirusinducerad fibros post-stamcellstransplantation visade överraskande att CCR2-förlusten gjorde sjukdomen värre, vilket tyder på signifikanta skillnader i fibros relaterad till patogen stimulans jämfört med steril skada. Dessutom avbröts en fas 2-studie av en anti-CCL2-behandling tidigt för dåliga resultat vid idiopatisk lungfibros och resulterade oväntat i högre nivåer av CCL2 hos patienter., Att rikta receptorn kommer sannolikt att vara mycket effektivare med tanke på att CCR2 kan binda flera ligander, men inga rapporter om CCR2-riktad behandling vid lungfibros finns. Det finns dock en studie av en CCR2 / CCR5 – dubbelantagonist som utförs vid leverfibros .

identifiering av IMs som en viktig drivkraft för strålningsinducerad lungfibros ger nya csf1r-riktade terapeutiska strategier. CSF1R uttrycks också i hög grad i tumörassocierade makrofager som tros vara tumor permissiva och immunsuppressiva ., Kliniska prövningar av CSF1R-hämmare i cancerbehandling pågår och man kan föreställa sig att denna behandling repurposed för strålningsinducerad lungfibros. Det kommer att bli intressant att se om framtida studier i bleomycin och epitelceller skada modeller visar nytta efter csf1r neutralisering för att ytterligare klargöra frågor om ursprung kontra plats. Medan Meziani et al., studien specificerar vikten av M2-liknande IMs vid strålningsinducerad lungfibros, IMS är starkt immunosuppressiva, och en total eliminering orsakar överkänslighet mot astma induktion och accelererar akut graft kontra värd sjukdom i hematopoetiska stamcellstransplantation inställningar . Således är försiktighet motiverad när man överväger IM-utarmningsstrategier som terapeutics. Medan juryn är ”i” när det gäller makrofagernas roll vid lungfibros, behöver vi fortfarande mer forskning för att förstå hur, när och var vi ska rikta in dessa celler för terapeutisk nytta.,

i xmlns:HWP=”http://schema.highwire.org/Journal”> mottog 16 januari 2018.,i xmlns:HWP=”http://schema.highwire.org/Journal”> accepterad 20 februari 2018.

• Copyright ©ERS 2018

1. Groves AM,
2. Johnston CJ,
3. Williams JP, et al.

Roll infiltrerande monocyter i utvecklingen av strålningsinducerad lungfibros. Radiat Res 2018; I press .

1. Gurczynski sj,
2. Procario MC,
3. O ’ Dwyer DN, et al.

förlust av CCR2-signalering förändrar leukocytrekrytering och förvärrar gamma-herpesvirusinducerad pneumonit och fibros efter benmärgstransplantation. Am J Physiol Lung Mol Cell Physiol 2016; 311: L611–L627.,

1. Raghu g,
2. Martinez FJ,
3. Brown KK, et al.

CC-chemokine ligand 2 hämning i idiopatisk lungfibros: en fas 2 studie av carlumab. Eur Respir J 2015; 46: 1740-1750.

1. Friedman s,
2. Sanyal a,
3. Goodman Z, et al.

effekt – och säkerhetsstudie av cenicriviroc för behandling av alkoholfri steatohepatit hos vuxna patienter med leverfibros: Centaur fas 2b studiedesign. Samtida Kliniska Prövningar 2016; 47: 356-365.,

1. Lefebvre e,
2. Gottwald M,
3. Lasseter K, et al.

farmakokinetik, säkerhet och CCR2 / CCR5-antagonistaktivitet hos cenicriviroc hos deltagare med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Clin Övers Sci 2016; 9: 139-148.

1. Laoui d,
2. Van Overmeire E,
3. de Baetselier P, et al.

funktionellt förhållande mellan tumörassocierade makrofager och makrofagkolonistimulerande faktor som bidragsgivare till cancerprogression. Framför Immunol 2014; 5: 489.,

1. Cannarile MA,
2. Weisser M,
3. Jacob W, et al.

kolonistimulerande faktor 1-receptorhämmare (CSF1R) vid cancerbehandling. J Immunother Cancer 2017; 5: 53.

1. Bedoret d,
2. Wallemacq H,
3. Marichal T, et al.

lung interstitiella makrofager förändrar dendritiska cellfunktioner för att förhindra luftvägsallergi hos möss. J Clin Investera 2009; 119: 3723-3738.

1. MacDonald KP,
2. Palmer JS,
3. Cronau s, et al.,

en antikropp mot kolonistimulerande faktor 1-receptorn utarmar den inhemska delmängden monocyter och vävnads-och tumörrelaterade makrofager men hämmar inte inflammation. Blod 2010; 116: 3955-3963.