klinisk farmakologi
den exakta mekanismen genom vilken megestrolacetat ger effekter i anorexi och kakexi är för närvarande okänd.
det finns flera analysmetoder som används för att uppskatta plasmakoncentrationer av megestrolacetat, inklusive gaskromatografi-massfragmentografi (GC-MF), högtrycksvätskekromatografi (HPLC) och radioimmunoassay (RIA). GC-MF-och HPLC-metoderna är specifika för megestrolacetat och ger ekvivalenta koncentrationer., Ria-metoden reagerar på metaboliter av megestrolacetat och är därför ospecifik och indikerar högre koncentrationer än GC-MF-och HPLC-metoderna. Plasmakoncentrationer är beroende, inte bara på den metod som används, men också på tarm och lever inaktivering av läkemedlet, som kan påverkas av faktorer såsom intestinal motilitet, tarmbakterier, antibiotika administreras, kroppsvikt, kost, och leverfunktion.
den huvudsakliga elimineringsvägen för läkemedel hos människa är urin., När radioaktivt märkt megestrolacetat administrerades till människa i doser på 4 till 90 mg, varierade urinutsöndringen inom 10 dagar från 56, 5% till 78, 4% (i genomsnitt 66, 4%) och fekal utsöndring mellan 7, 7% och 30, 3% (i genomsnitt 19, 8%). Den totala Återvunna radioaktiviteten varierade mellan 83, 1% och 94, 7% (genomsnitt 86, 2%). Metaboliter av megestrolacetat som identifierats i urin utgjorde 5-8% av den administrerade dosen. Respiratorisk utsöndring som märkt koldioxid och fettlagring kan ha stått för åtminstone en del av radioaktiviteten som inte finns i urin och avföring.,
steady state-farmakokinetiken för megestrolacetat i plasma utvärderades hos 10 vuxna, kakektiska manliga patienter med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) och en ofrivillig viktminskning som var större än 10% av utgångsvärdet. Patienterna fick orala engångsdoser på 800 mg / dag MEGACE oral Suspension i 21 dagar. Plasmakoncentrationsdata som erhölls dag 21 utvärderades i upp till 48 timmar efter den sista dosen.
medelvärde (±1SD) maximal plasmakoncentration (Cmax) för megestrolacetat var 753 (±539) ng / mL. Medelarean under koncentrations-tidskurvan (AUC) var 10476 (±7788) ng × Tim/mL., Medianvärdet för Tmax var fem timmar. Sju av 10 patienter gick upp i vikt om tre veckor.
dessutom doserades 24 vuxna, asymtomatiska HIV-seropositiva manliga försökspersoner en gång dagligen med 750 mg MEGACE oral Suspension. Behandlingen administrerades i 14 dagar. Medelvärdena för Cmax och AUC var 490 (±238) ng/mL respektive 6779 (±3048) ng × Tim/mL. Medianvärdet för Tmax var tre timmar. Medelvärdet för Cmin var 202 (±101) ng/mL. Medelprocenten av fluktuationsvärdet var 107 (±40).
effekten av föda på biotillgängligheten av MEGACE Oral Suspension har inte utvärderats.,
kliniska studier
den kliniska effekten av MEGACE oral Suspension utvärderades i två kliniska prövningar. En var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenter-studie som jämförde megestrolacetat (MA) vid doser på 100 mg, 400 mg och 800 mg per dag jämfört med placebo hos AIDS-patienter med anorexi/kakexi och signifikant viktminskning., Av de 270 patienter som ingick i studien uppfyllde 195 alla inklusions – / uteslutningskriterier, hade minst två ytterligare viktmätningar efter baslinjen under en 12-veckorsperiod, eller hade en viktmätning efter baslinjen men hoppade av för terapisvikt. Andelen patienter som fick fem eller fler pounds vid maximal viktökning under 12 studieveckor var statistiskt signifikant större för de 800 mg (64%) och 400 mg (57%) MA-behandlade grupperna än för placebogruppen (24%). Medelvikten ökade från baseline till last evaluation i 12 studieveckor i den 800 mg ma-behandlade gruppen med 7.,8 pounds, 400 mg MA grupp av 4.2 pounds, 100 mg MA grupp av 1.9 pounds, och minskade i placebogruppen med 1.6 pounds. Genomsnittlig viktförändring vid 4, 8 och 12 veckor för patienter som kan utvärderas för effekt i de två kliniska prövningarna visas grafiskt. Förändringar i kroppssammansättning under de 12 studieveckorna mätt med bioelektrisk impedansanalys visade ökningar i kroppsvikt utan vatten i de MA-behandlade grupperna (se tabell kliniska studier). Dessutom utvecklades eller förvärrades ödem hos endast 3 patienter.,
större procentandelar av MA-behandlade patienter i 800 mg-gruppen (89%), 400 mg-gruppen (68%) och 100 mg-gruppen (72%) än i placebogruppen (50%) visade en ökad aptit vid den senaste utvärderingen under de 12 studieveckorna. En statistiskt signifikant skillnad observerades mellan den 800 mg ma-behandlade gruppen och placebogruppen i förändringen av kaloriintaget från utgångsvärdet till tiden för maximal viktförändring. Patienterna ombads att bedöma viktförändring, aptit, utseende och övergripande uppfattning om välbefinnande i en 9-fråga undersökning., Vid maximal viktförändring gav endast den 800 mg ma-behandlade gruppen svar som var statistiskt signifikant mer gynnsamma för alla frågor jämfört med den placebobehandlade gruppen. Ett dossvar noterades i undersökningen med positiva svar som korrelerade med högre dos för alla frågor.
den andra studien var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenter studie där megestrolacetat jämfördes med 800 mg / dag jämfört med placebo hos AIDS-patienter med anorexi/kakexi och signifikant viktminskning., Av de 100 patienter som ingick i studien uppfyllde 65 alla inklusions – / uteslutningskriterier, hade minst två ytterligare viktmätningar efter baseline under en 12-veckorsperiod eller hade en viktmätning efter baseline men hoppade av för behandlingssvikt. Patienterna i den 800 mg ma-behandlade gruppen hade en statistiskt signifikant större ökning av den genomsnittliga maximala viktförändringen än patienterna i placebogruppen. Från baseline till studie vecka 12 ökade medelvikten med 11, 2 pounds i den Ma-behandlade gruppen och minskade 2, 1 pounds i placebogruppen., Förändringar i kroppssammansättning mätt med bioelektrisk impedansanalys visade en ökning av icke-vattenvikten i den Ma-behandlade gruppen(Se tabell kliniska studier). Inget ödem rapporterades i den MA-behandlade gruppen. Denna skillnad var statistiskt signifikant. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan behandlingsgrupperna i genomsnittlig kaloriförändring eller i dagligt kaloriintag vid tiden till maximal viktförändring., I samma 9-fråga-undersökning som refererades i den första studien visade patienternas bedömningar av viktförändring, aptit, utseende och övergripande uppfattning om välbefinnande ökade medelvärden hos MA-behandlade patienter jämfört med placebogruppen.
i båda studierna sågs inga statistiskt signifikanta skillnader mellan behandlingsgrupperna med avseende på laboratorieavvikelser, nya opportunistiska infektioner, lymfocytantal, T4-tal, T8-tal eller hudreaktivitetstest (se biverkningar).,to 12/90
Study Accrual Dates
5/89 to 4/91
Baseline to 12 Weeks
at Last Evaluation in 12 Weeks
Presented below are the results of mean weight changes for patients evaluable for efficacy in Trials 1 and 2.,
djurtoxikologi
långtidsbehandling med Megace kan öka risken för luftvägsinfektioner. En trend mot ökad frekvens av luftvägsinfektioner, minskat antal lymfocyter och ökat antal neutrofila granulocyter observerades i en 2-årig Kronisk toxicitet/karcinogenicitetsstudie av megestrolacetat utförd på råtta.