Abstrakt
syre (O2) är livet viktigt men som ett läkemedel har en maximal positiv biologisk fördel och åtföljande toxicitetseffekter. Syre är terapeutiskt för behandling av hypoxemi och hypoxi i samband med många patologiska processer. Patofysiologiska processer är associerade med ökade nivåer av hyperoxiinducerade reaktiva O2-arter (ROS) som lätt kan reagera med omgivande biologiska vävnader, skadliga lipider, proteiner och nukleinsyror., Skyddande antioxidantskydd kan bli överväldigad med ROS som leder till oxidativ stress. Aktiverad alveolär kapillär endotel kännetecknas av ökad vidhäftningsförmåga som orsakar ackumulering av cellpopulationer såsom neutrofiler, som är en källa till ROS. Ökade nivåer av ROS orsakar hyperpermeabilitet, koagulopati och kollagenavsättning samt andra irreversibla förändringar som uppstår inom det alveolära utrymmet. I hyperoxi bestämmer flera signalvägar det pulmonella cellulära svaret: apoptos, nekros eller reparation., Att förstå effekterna av O2-administrering är viktigt för att förhindra oavsiktlig alveolär skada orsakad av hyperoxi hos patienter som behöver extra syresättning.
1. Inledning
vid administrering av tilläggssyre (O2) för att behandla hypoxemi associerad med akuta och kroniska tillstånd kan O2-toxicitet genom överexponering vara närvarande. Årligen beräknas behovet av kompletterande O2 vara runt 800 000 individer till en kostnad av 1,8 miljarder dollar . Suboptimal användning av O2 återspeglas i receptbelagda och behandlingsfel som överstiger de som är relaterade till antibiotika .,
de alveolära epitel-och alveolära kapillära endotelcellerna är sårbara mål för O2-fri-radikal-inducerad skada orsakad av hyperoxi. Vid akut lungskada (ALI) orsakad av hyperoxi orsakar hyperpermeabilitet hos lungmikrovaskulaturen översvämning av alveolen med plasmaextravasationer som leder till lungödem och abnormiteter i koagulations-och fibrinolysvägarna som främjar fibrinavsättning . Typ II alveolära epitelceller skadas av O2 fria radikaler som leder till försämring av ytaktivt produktion ., Således finns den maximala positiva biologiska nyttan för detta liv väsentliga men giftiga molekyl längs en dos-respons, brist–toxicitet kontinuum.
2. Patofysiologi av Syretoxicitet
hyperoxi är ett tillstånd av överskott av O2 i vävnader och organ. Syretoxicitet uppstår när partialtrycket av alveolär O2 (PAO2) överstiger det som andas under normala förhållanden. Med kontinuerlig exponering för suprafysiologiska koncentrationer av O2 utvecklas ett tillstånd av hyperoxi. Under hyperoxiska patologiska tillstånd produceras en stor tillströmning av reaktiva O2-arter (ROS)., I intracellulära och extracellulära biologiska system stör masseffekten av ROS-höjning, orsakad av O2-överexponering, balansen mellan oxidanter och antioxidanter, och denna störning av homeostas kan leda till skador på celler och vävnader .
exponeringstid, atmosfärstryck och fraktion av inspirerad O2 (FIO2) bestämmer den kumulativa O2-dosen som leder till toxicitet. Syre är giftigt för lungorna när högt FIO2 (>0,60) administreras under förlängd exponeringstid (≥24 timmar) vid normalt barometertryck (1 atmosfärer absolut (ata))., Denna typ av exponering kallas Lågtryckso2-förgiftning, lungtoxicitet eller Lorraine Smith-effekten. Syreexponering efter cirka 12 timmar leder till lungpassagebelastning, lungödem och atelektas orsakad av skador på bronkierna och alveolerna. Bildandet av vätska i lungorna orsakar en känsla av andfåddhet i kombination med en brännande känsla i halsen och bröstet, och andningen blir mycket smärtsam . Anledningen till denna effekt i lungorna men inte i andra vävnader är att lungens luftutrymmen utsätts direkt för det höga O2-trycket., Syre levereras till de andra kroppsvävnaderna vid nästan normalt partialtryck av O2 (PO2) på grund av hemoglobin-O2-buffertsystemet . Toxicitet uppträder också när ATA är hög (1.6–4) och den höga FiO2-exponeringstiden är kort. Denna typ av exponering kallas högt tryck O2 förgiftning eller Paul Bert effekt och är giftigt för det centrala nervsystemet (CNS). Centrala nervsystemet toxicitet resulterar i anfall följt av koma hos de flesta inom 30 till 60 minuter. Anfall uppträder ofta utan varning och kommer sannolikt att vara dödliga., Andra symtom är illamående, muskelryckningar, yrsel, synstörningar, irritabilitet och desorientering . Oceanic dykare är mer benägna att uppleva CNS toxicitet .
Lungkapillära endotelceller och alveolära epitelceller är mål för ROS vilket resulterar i skadeinducerat lungödem, alveolär översvämning, blödning och kollagen, elastin och hyalinmembranavlagringar . Ovanför en kritisk PAO2 misslyckas hemoglobin-O2-buffringsmekanismen och vävnadspo2 kan stiga till hundratals eller tusentals mm Hg., Vid höga nivåer av O2 förbrukas skyddande endogena antioxidantenzymsystem av ROS som leder till celldöd .
syretoxicitet orsakad av ROS fortskrider i överlappande faser baserat på graden av svårighetsgrad och reversibilitet av skada. Faserna är initiering, inflammation, proliferation och fibros. Initialt finns det ökade ROS och utarmade antioxidantnivåer, och lungan misslyckas med att rensa sig av slemhinnor., Inflammationsfasen eller exudativ fas kännetecknas av förstörelsen av lungfodret och migrering av leukocytderiverade inflammatoriska mediatorer till skadeställena. Den proliferativa fasen är subakut och det finns cellulär hypertrofi, ökade sekret från ytaktivt medel som utsöndrar alveolära typ II-celler och ökade monocyter. Den slutliga terminalfasen är den fibrotiska fasen där förändringarna i lungan är irreversibla och permanenta. Det finns kollagenavsättning och förtjockning av det pulmonella interstitiella utrymmet och lungan blir fibrotisk .,
kliniskt kräver progressiv hypoxemi eller hög O2-spänning i blodet ökad FIO2 och assisterad ventilation, vilket ytterligare förvärrar de patofysiologiska förändringarna i samband med O2-toxicitet. Lungröntgen kan visa ett alveolärt interstitiellt mönster i en oregelbunden fördelning med tecken på en måttlig förlust av volym från atelektas, men det finns inget kliniskt sätt att diagnostisera O2-toxicitet. Lungbiopsiprover kan visa förändringar som överensstämmer med O2-toxicitet, men det primära värdet av biopsin är att utesluta andra orsaker till lungskada., Lufttrycksförändringar inom den slutna lunghålan och ventilatorinducerad skada kan åtfölja och vara oskiljbara från O2-toxicitet. Syretoxicitet kan minimeras genom att hålla PAO2 mindre än 80 mm Hg eller FIO2 under 0.40 till 0.50 .
det pulmonella cellulära svaret på hyperoxisk exponering och ökad ROS beskrivs väl. Anatomiskt är den pulmonella epitelytan sårbar för ett destruktivt inflammatoriskt svar. Denna inflammation skadar den alveolära kapillärbarriären som leder till nedsatt gasutbyte och lungödem., Reaktiva O2-arter inducerar pulmonell cellsekretion av kemoattraktiva medel, och cytokiner stimulerar makrofag och monocytmobilisering och ackumulering i lungorna, vilket leder till ytterligare ROS. ROS leukocytinteraktionen förvärrar ytterligare skada. Forskning har visat att eftersom dessa mycket reducerade cellskikt blir alltmer oxiderade och nivåer av antioxidanter faller, reglerar ROS-inducerad aktivering av flera uppströms signaltransduktionsvägar det cellulära svaret: anpassning, reparation eller celldöd genom apoptos, onkos eller nekros .,
mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK), toll-liknande receptor 4 (TLR4), signalgivare och aktivatorer av transkription (STAT) och nukleär faktor kappa beta (NF kß) är några välforskade proteinvägar som kommunicerar receptorsignalen till cellens deoxiribonukleinsyra (DNA) och därigenom bestämmer cellens svar. MAPK pathway är en regulator av celldödsgener, stress och transformation och tillväxtreglering. Mitogenaktiverad proteinkinas-aktivering föregår extracellulär signalreglerat Kinas (ERK1 / 2), en promotor för cellproliferation., C-Jun-terminal proteinkinas (JNK1/2) och p38 kinas både inducera celldöd och inflammation . TLR4, STAT och nuclear regulatory factor 2 (Nrf2) vägar är associerade med överlevnad genuttryck såsom caspas-3 proteiner och antioxidant response element (ARE) . NF kß väg är en up-stream-signal för inflammation och överlevnad gener: antioxidant enzymer (AOE), Bcl-2, AKT, heme oxygenase (HO-1), heat shock proteins (HSPs). AKT1 – 4-familjen av signaler spelar en viktig roll i glukosmetabolism, cellproliferation, apoptos, transkription och cellmigrering., Bcl-2-proteinerna är antiapoptotiska medan HO-1 och HSPs är allestädes närvarande stressresponsproteiner . Dessa signalvägar är regulatorer av pulmonell epitelcellrespons på ökningar i ROS och hyperoxi . Cytokin och kemokinöveruttryck som svar på hyperoxisk stress kan vara skyddande. Tumörnekrosfaktor alfa (TNFa), interleukin 1 beta (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), kemokinreceptor 2 (CXCR2), interleukin 11 (IL-11), insulin och keratinocyt tillväxtfaktoruttryck och beta-subenheten av Na, K-ATPas har visat sig dämpa dödssignaler .
3., Bildandet av fria radikaler
syre är ett krav på cellulär andning i glukosmetabolismen och majoriteten av O2 som konsumeras av mitokondrier används för adenosintrifosfat (ATP) generation . Den mitokondriella elektrontransportkedjan minskar den elementära molekylär O2 till jonisk O2 genom reläet av elektroner som gör O2 användbart för ATP-generering, under denna process genereras oxiderande fria radikaler . Toxiska nivåer av O2 leder till bildandet av ytterligare ROS, vilket kan medföra skador på lipidmembran, proteiner och nukleinsyror., Reaktiva O2-arter förmedlar fysiologiska och patofysiologiska roller i kroppen .
fria radikaler är en typ av instabil, reaktiv, kortlivad kemisk art som har en eller flera oparade elektroner och kan ha en nettoavgift eller vara neutral. Arten kallas fri eftersom den oparade elektronen i den yttre omloppsbana är fri att interagera med omgivande molekyler . Celler genererar fria radikaler, eller ROS, genom reduktion av molekylär O2 till vatten (H2o) (Figur 1).,
kemiskt leder tre typer av reaktioner till bildandet av ROS. En-elektronreduktion av molekylär O2 till superoxidanjonen () katalyseras av övergångsmetaller inklusive järn (Fe) och koppar (Cu) såsom
samtidig oxidationsreduceringsreaktion av till väteperoxid (H2O2) och tillsats av en elektron för att producera hydroxylradikalen (HO●)., De biologiska membranen kan fungera i fyra olika lägen: elektronöverföring, nukleofil substitution, deprotonation och en väteatomabstraktion som i
en initierad Fenton-typreaktion och sönderdelning av H2O2 kräver och H2O2 som prekursorer och Fe och cu-närvaro för slutförande. HO● är den mest skada som producerar i biologiska system, reagerar med molekyler i närheten., Dessa reaktioner kallas Fentonliknande reaktioner som genererar O2 och HO● när Fe II eller Cu i reagerar med H2O2
summan av reaktioner (3) och (4), eller haber-Weiss-reaktionen som visas i (5) ovan visar HO● bildning genom metallkatalyserad sönderdelning av H2O2. Interaktionen mellan och H2O2 är källan till de flesta skador på biologiska system på grund av reaktiviteten hos kontinuerligt producerad, mycket giftig HO● ., Dessa ROS-producerande reaktioner uppträder endogent med enzymer, neutrofiler och organeller som mitokondrier och exogent inducerade av strålning, föroreningar, xenobiotika och toxiner. Cellulär överlevnad och anpassning i en oxidativ atmosfär är beroende av tillräckliga antioxidantskydd för att motverka effekterna av ROS på celler och vävnader .
4. Funktioner och klassificeringar av antioxidanter
Oxidant antioxidant homeostas är mycket reglerad och nödvändig för att upprätthålla cellulära och biokemiska funktioner ., En förändring i balansen mot en ökning av oxidanten över antioxidantens kapacitet definierar oxidativ stress och kan leda till oxidativ skada. Att ändra balansen mot en ökning av antioxidantens reducerande effekt kan också orsaka skador och definieras som reduktiv stress . Reduktion, antioxidant och oxidation eller prooxidantreaktioner beror på en vinst eller förlust av elektroner och en förlust eller en vinst i O2 .
en antioxidant (ett reduktionsmedel eller reduktionsmedel) är allt som kan förhindra eller hämma oxidation ., Fördröjning av oxidation kan uppnås genom att förhindra generering eller inaktivering av ROS . Förebyggande, avledning, dismutation (sönderfall), avskiljning och släckning är specialiserade antioxidantegenskaper (Tabell 1). Antioxidantskydd kan klassificeras som icke-enzymatiska och enzymatiska eller endogena och dietiska. Exempel på icke-enzymatiska antioxidanter är glutation (GSH), askorbinsyra, vitamin E, beta-karoten och urinsyra. Stora enzymatiska antioxidanter är superoxiddismutas (SOD), katalas och GSH peroxidas som avleder eller dismuterar ROS till ofarliga produkter., Endogena eller kostantioxidanter är baserade på antioxidantens förmåga att syntetiseras av människor. Endogena antioxidanter är SOD, katalas, GSH peroxidas, urinsyra och bilirubin. Dietary antioxidanter är askorbinsyra, vitamin E och beta-karoten . Askorbinsyra, vitamin E, urinsyra, bilirubin och GSH scavenge ROS genom förbrukningsbara, utbytbara eller återvinningsbara substrat. Vitamin E och betakaroten släcka ROS genom absorption av elektroner och / eller energi.,avenges hydroxyl radical
antioxidanter kan klassificeras i fyra kategorier baserat på funktion. (1) förebyggande antioxidanter som undertrycker bildandet av ROS, (2) radikala avskräcka antioxidanter som undertrycker kedjeinitiering och/eller bryta kedjeförökningsreaktioner, (3) reparations-och de novo-antioxidanter som proteolytiska enzymer och DNA-reparationsenzymer och (4) antioxidanter som möjliggör anpassning som uppstår när signalen för produktion och reaktioner av ROS inducerar oxidantbildning och transport .,
superoxiddismutas omvandlas till H2O2 och har tre isoformer som är utbredda i däggdjursorganismer. (1) Cytoplasmisk SOD (SOD1 eller Cu-zink (CuZn) SOD) är beläget i cytoplasman, kärnan, och peroxisomes, (2) mitokondriella SOD (SOD2 eller MnSOD) som är beläget i den mitokondriella matris nära elektrontransportkedjan, och (3) extracellulära SOD (SOD3 eller EcSOD) finns i den extracellulära vätskor och extracellulär matrix av alla mänskliga vävnader särskilt hjärtat, moderkaka, bukspottkörtel-och lungcancer . De skyddande effekterna av EcSOD i lungorna är extremt viktiga och väletablerade .,
katalas, en av de mest potenta katalysatorerna som finns mestadels i peroxisomet, fungerar för att sönderdela H2O2 till H2O. Katalasförsvar från oxidantskada på lungepitelceller finns i cytosol eller mitokondrier.
glutationreduktas är ett viktigt antioxidantenzym för att upprätthålla den intracellulära reducerande miljön. Detta enzym katalyserar reduktionen av glutationdisulfid (GSSG) till GSH . Glutationdisulfid produceras genom oxidation av GSH av ROS som uppstår under förhållanden av oxidativ stress., På grund av de höga koncentrationerna av GSH anses GSH/GSSG vara cellens huvudsakliga redoxbuffert och förhållandet mellan GSH/GSSG ses som en viktig indikator på cellulär redoxstatus. Förhållandet mellan GSH / GSSG minskar under ett oxidativt stresstillstånd . Vävnadsskada kan utvecklas när en oxidant / antioxidant obalans uppstår som en följd av hyperoxi . De skadliga effekterna av hyperoxi kan leda till O2 toxicitet, celldöd, och kan vara en utlösande faktor i ALI .
5., Klinisk Presentation av Hyperoxisk akut lungskada
akut lungskada och akut andnödssyndrom (ARDS) uppträder sekundärt, inflammatoriska syndrom orsakade av utlösare eller riskfaktorer som beskrivs som direkta eller indirekta, pulmonella eller extrapulmonella. De patologiska förändringar i samband med HALI härma ALI utlöses av andra tillstånd såsom hemorragisk chock, reperfusionsskada, lunginflammation, sepsis, eller paraquat inandning . Risken att utveckla ALI eller ARDS efter inhalationsskada är beroende av toxicitet och koncentration av den inhalerade substansen ., Till exempel är cellerna och strukturen hos det alveolära kapillärmembranet mycket mottagliga för skador genom toxiska nivåer av O2 . Både ALI och ARDS är samma kliniska sjukdom, som endast skiljer sig åt i svårighetsgrad av hypoxemi. Förhållandet mellan artärtrycket av O2 (PaO2) och FiO2-koncentrationen som levereras av ventilatorstöd skiljer de två syndromen. För ALI, PaO2/FIO2 ≤300 mm Hg och för ARDS, de PaO2/FIO2 ≤200 mm Hg .,
skadan på alveolen antas utvecklas när lung-eller systemisk inflammation leder till systemisk frisättning av cytokiner och andra proinflammatoriska molekyler. Mastceller, som uttrycker mediatorer som utövar effekter på lungvaskulaturen, ökar också efter hyperoxisk exponering . Cytokinfrisättning aktiverar alveolära makrofager och rekryterar neutrofiler till lungorna. Efterföljande aktivering av leukotriener, oxidanter, trombocytaktiverande faktor och proteas uppträder., Dessa ämnen skadar kapillär endotel och alveolärt epitel, stör barriärerna mellan kapillärerna och luftutrymmen. Ödem vätska, proteiner och cellavfall översvämma luftrum och interstitium, vilket orsakar störningar av ytaktivt, luftrum kollaps, ventilation-perfusion obalans, växling, och förstyvning av lungorna med minskad överensstämmelse och pulmonell hypertension. Det finns inget mönster för skadan; dock påverkas beroende lungområden oftast .,
Vävnadsundersökning visar att ytaktiva störningar, epitelskada och sepsis initierar det ökade uttrycket av cytokiner som sekvestrerar och aktiverar inflammatoriska celler. Ökad frisättning av ROS förändrar normal endotelfunktion. Mikroarrayanalys har avslöjat ökat uttryck av gener relaterade till oxidativ stress, antiproteolytisk funktion och extracellulär matrisreparation samt minskade ytaktiva proteiner i ozoninducerad ALI . Diffus alveolär skada resulterar med intra-alveolära neutrofiler som indikerar närvaron av ett inflammatoriskt svar i alveolerna., Röda blodkroppar, cellfragment och eroderade epiteliala basalmembran är närvarande med bildning av hyalinmembran, vilket indikerar att serumproteiner har gått in och utfällts i luftutrymmen på grund av störning av den alveolära kapillärbarriären. Bildning av mikrotrombi indikerar närvaron av endotelskada och aktivering av koagulationskaskaden .
akut lungskada syndrom presenterar inom 24 till 48 timmar efter den direkta eller indirekta utlösaren., Initialt kan patienten uppleva dyspné, hosta, bröstsmärta, takypné, takykardi, tillbehör muskelanvändning, cyanos, fläckig hud och onormala andningsljud (sprickor, rhonchi och väsande andning). Blodgasanalys avslöjar progressiv försämring av hypoxemi, vilket leder till andningssvikt. Bilaterala infiltrat ses på en lungröntgen och överensstämmer med lungödem men utan hjärtkomponenten av förhöjt vänster atriellt tryck. Behandlingen innefattar mekanisk ventilation, stödjande vård och behandling av de bakomliggande orsakerna ., Dödligheten hos ALI har förbättrats under det senaste decenniet; det varierar dock fortfarande från 30% till 75% och förekommer hos cirka 86 av 100 000 individer per år .
6. Slutsats
syre, som ofta används för att behandla hypoxemi i klinisk miljö, är i sig en utlösande faktor i HALI eftersom exponeringen är tillräckligt koncentrerad och av adekvat varaktighet. Lungan är ett sårbart mål för oxidantinducerad skada och initierar en kaskad av proteinsignaler som bestämmer cellens svar. De alveolära epitel-och alveolära kapillära endotelytorna skadas., Hyperpermeabilitet, mikrotrombi (som härrör från förändrad koagulering och fibrinolys), kollagenavsättning och fibros förändrar alveolär struktur och funktion. Att förstå exakta mekanismer för skada och lungcellulära svar på hyperoxi är avgörande bevis för expertpraxis.
Bekräftelse
det Här projektet sponsrades av TriService Nursing Research Program (TSNRP) (N08-012, HU0001-08-1-TS08)., Informationen eller innehållet och slutsatserna representerar inte nödvändigtvis den officiella positionen eller policyn för, och inte heller bör något officiellt godkännande härledas av TSNRP, försvarsdepartementet eller den amerikanska regeringen.