Isabella var gift med kung John II av Kastilien som sin andra fru. Hans första fru, Mary of Aragon, hade gett honom fyra barn, men bara en, den framtida Henry IV av Kastilien, hade överlevt. Henry hade anslutits till Blanche II av Navarra i ett okonsummerat äktenskap i sju år och kallades ”El Impotente.”På grund av detta bestämde John att söka en annan fru, helst med en fransk prinsessa., Men hans betrodda rådgivare och vän Alvaro De Luna bestämde att en portugisisk allians var bättre politiskt och förhandlade fram en match med den mycket yngre Isabella. De två gifte sig den 22 juli 1447 när John var 42 och Isabella 19.
konflikt med de LunaEdit
vapensköld av Isabella av Portugal som drottning av Kastilien.
de Luna hade dominerat kungen sedan han var ung och förväntade sig utan tvekan att detta skulle fortsätta efter äktenskapet., De Luna försökte också kontrollera den unga drottningen, även gå så långt som att försöka begränsa kopplingarna mellan den amorösa kungen och hans brud. Isabella tog undantag från De Lunas inflytande över sin man och försökte övertala sin man att ta bort denna favorit.
rykten om att de Luna hade försökt förgifta Isabella, och att han också hade förgiftat och mördat sin föregångare, Mary of Aragon, kvarstår fortfarande till denna dag. Isabella, som är medveten om detta, satte sig till uppgiften att övertala kungen att gå med på att befria sig från de Luna.,
hon hade liten framgång förrän efter 1451 födelsen av hennes dotter och namne som skulle bli Isabella I av Kastilien. Drottningens förlossning var lång och svår.
i 1453, De Luna hade adelsman Alfonso Pérez de Vivero kastas ut ur ett fönster, som adelsmannen hade sided mot konstapeln. Isabella använde detta som hävstång, och övertygade kungen att få honom arresterad och försökt. Kung John gjorde som hans fru frågade, och de Luna avrättades.
döden av hans favorit saddade kungen, och hans hälsa började minska snabbt., Den 15 November 1453 födde Isabella en son, Alfonso, och åtta månader senare var John på sin dödsbädd, som till sist gick ut den 20 juli 1454. Henry IV, nyskild från Blanche, blev kung.