5.1 Farmakodynamiska egenskaper
verkningsmekanism.
finasterid är en konkurrenskraftig och specifik hämmare av typ II 5α-reduktas med vilket det långsamt bildar ett stabilt enzymkomplex. Omsättning från detta komplex är extremt långsam (t1/2 ~ 30 dagar). Finasterid har ingen affinitet för androgenreceptorn och har inga androgena, antiandrogena, östrogena, antioestrogena eller progestationella effekter., Hämning av detta enzym blockerar den perifera omvandlingen av testosteron till androgendihydrotestosteron (DHT), vilket resulterar i signifikanta minskningar i serum-och vävnadsdht-koncentrationer. Finasterid ger en snabb minskning av serum-DHT-koncentrationen och når en signifikant undertryckning inom 24 timmar efter dosering.
hårsäckar innehåller typ II 5α-reduktas. Hos män med manligt mönster håravfall, balding hårbotten innehåller miniatyriserade hårsäckar och ökade mängder av DHT. Administrering av finasterid minskar koncentrationerna av DHT i hårbotten och serum hos dessa män., Dessutom lider män med en genetisk brist på typ II 5α-reduktas inte av manlig håravfall. Dessa data och resultaten från de kliniska studierna bekräftar att finasterid hämmar processen som är ansvarig för miniatyrisering av hårsäckarna i hårbotten, vilket leder till att baldningsprocessen vänds.
farmakodynamik.
finasterid hade ingen effekt på cirkulerande nivåer av kortisol, östradiol, prolaktin, tyreoideastimulerande hormon eller tyroxin, och påverkade inte heller plasmalipidprofilen (t. ex., totalt kolesterol, lipoproteiner med låg densitet, lipoproteiner med hög densitet och triglycerider) eller bentäthet. I studier med finasterid påvisades inga kliniskt betydelsefulla förändringar av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH). Gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) stimulerade nivåer av LH eller FSH ändrades inte, vilket indikerar att regulatorisk kontroll av hypotalamus-hypofys-testikularaxi inte påverkades. Det fanns ingen effekt på semenparametrar hos män som behandlades med finasterid 1 mg/dag i 48 veckor.,
finasterid verkade hämma både C19 och C21 steroidmetabolism och verkade därför ha en hämmande effekt på både lever-och perifer typ II 5α-reduktasaktivitet. Serum DHT metaboliter androstenediol glukuronid och androsteron glukuronid varockså signifikant reducerad. Detta metaboliska mönster liknar det som observerats hos individer med en genetisk brist på typ II 5α-reduktas som markant har minskat nivåer av DHT och som inte lider av manlig mönster håravfall.
kliniska prövningar.,
effekten av finasterid visades hos män (88% kaukasiska) med mild till måttlig androgenetisk alopeci (manligt håravfall) mellan 18 och 41 år. Det fanns tre dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade studier på 12 månaders duration. De två primära endpoints var hair count och patient self bedömning; de två sekundära endpoints var utredare bedömning och betyg av fotografier. De tre studierna genomfördes i 1,879 män med mild till måttlig, men inte fullständig, håravfall., Två av studierna inkluderade män med övervägande mild till måttlig vertex håravfall (n = 1 553). Den tredje inskrivna män med mild till måttlig håravfall i den främre midscalp området med eller utan vertex balding (n = 326).
två studier på vertex skallighet.
av de män som fullföljde de första 12 månaderna av de två vertex baldness-studierna valdes 1 215 in för att fortsätta i dubbelblinda, placebokontrollerade 12 månaders förlängningsstudier., Det fanns 547 män som fick finasterid för både den första studien och de första förlängningsperioderna (upp till 2 års behandling) och 60 män som fick placebo under samma perioder. Förlängningsstudierna fortsatte i ytterligare 3 år, med 323 män på finasterid och 23 på placebo som gick in i studiens femte år.
för att utvärdera effekten av avbrytande av behandlingen var det 65 män som fick finasterid under de första 12 månaderna följt av placebo under den första 12-månadersperioden., Några av dessa män fortsatte i ytterligare förlängningsstudier och bytte tillbaka till behandling med finasterid, med 32 män som gick in i studiens femte år. Slutligen fanns det 543 män som fick placebo under de första 12 månaderna följt av finasterid under den första 12-månadersperioden. Några av dessa män fortsatte i ytterligare förlängningsstudier som fick finasterid, med 290 män som gick in i studiens femte år (se Figur 1).
hårtal utvärderades genom fotografiska utvidgningar av ett representativt område med aktiv håravfall., I dessa två studier på män med vertex alopeci visades signifikant ökning av antalet hår vid 6 och 12 månader hos män som behandlades med finasterid, medan signifikant håravfall från baseline visades hos dem som behandlades med placebo. Vid 12 månader var det en 107-hårskillnad från placebo (p < 0, 001, finasterid vs placebo ) inom en cirkel med 1-tums diameter (5, 1 cm2).
antalet hår kvarstod hos de män som tog finasterid i upp till 2 år vilket resulterade i en 138 hårskillnad mellan behandlingsgrupper (p < 0.,001, finasterid mot placebo) inom samma område. Hos män som behandlades med finasterid uppnåddes maximal förbättring av antalet hår jämfört med utgångsvärdet under de första två åren, och antalet hår kvarstod över baslinjen under de fem åren av studierna. Skillnaden mellan behandlingsgrupperna fortsatte också att öka under hela studierna, vilket resulterade i en skillnad på 277 hår (p < 0, 001, finasterid vs placebo ) vid 5 år., Jämfört med utgångsvärdet gick hårförlusten således inte vidare i de flesta män som behandlades med finasterid; däremot försämrades hårförlusten gradvis hos alla män i placebogruppen (se Figur 1).
patienter som bytte från placebo till finasterid (n = 426 utvärderbara män) hade en minskning av antalet hår vid slutet av den initiala 12-månadersperioden, följt av en ökning av antalet hår efter 1 års behandling med finasterid., Denna ökning av antalet hår var mindre (56 hårstrån över det ursprungliga utgångsvärdet) än den ökning (91 hårstrån över det ursprungliga utgångsvärdet) som observerades efter 1 års behandling hos män som ursprungligen randomiserades till finasterid. Även om ökningen av antalet hår, jämfört med när behandlingen inleddes, var jämförbar mellan dessa två grupper, uppnåddes ett högre absolut antal hår hos patienter som påbörjade behandling med finasterid i den första studien. Denna fördel upprätthölls under de 5 åren av studierna., En förändring av behandlingen från finasterid till placebo (n = 48 utvärderbara män) i slutet av de första 12 månaderna resulterade i en återföring av ökningen av antalet hår 12 månader senare, vid 24 månader (se Figur 1).
vid 12 månader hade 58% av männen i placebogruppen ytterligare håravfall (definierat som en minskning av antalet hår från baseline) jämfört med 14% av männen som behandlades med finasterid. Hos män som behandlades i upp till 2 år visade 72% av männen i placebogruppen håravfall, jämfört med 17% av männen som behandlades med finasterid., Vid 5 år visade 100% av männen i placebogruppen håravfall, jämfört med endast 35% av männen som behandlades med finasterid.
patientens självbedömning erhölls vid varje klinikbesök från ett självadministrerat frågeformulär, vilket inkluderade frågor om deras uppfattning om hårväxt, håravfall och utseende. Denna självbedömning visade en ökning av mängden hår, en minskning av håravfall och förbättring av utseendet hos män som behandlades med finasterid. Övergripande förbättring jämfört med placebo sågs så tidigt som 3 månader (p < 0.,05), med fortsatt förbättring under 5 år.
Prövarbedömningen baserades på en 7-gradig skala som utvärderade ökningar eller minskningar i hårbotten vid varje patientbesök. Denna bedömning visade signifikant större ökning av hårväxten hos män som behandlades med finasterid jämfört med placebo så tidigt som 3 månader (p < 0, 001). Vid 12 månader bedömde undersökarna att 65% av männen som behandlades med finasterid hade ökad hårväxt jämfört med 37% i placebogruppen., Vid 2 år bedömde utredarna att 80% av männen som behandlades med finasterid hade ökad hårväxt jämfört med 47% av männen som behandlades med placebo. Vid 5 år bedömde undersökarna att 77% av männen som behandlades med finasterid hade ökad hårväxt jämfört med 15% av männen som behandlades i placebogruppen.
en oberoende panel rankade standardiserade fotografier av huvudet på ett blindat sätt baserat på ökningar eller minskningar i hårbottenhår, med samma 7-punkts skala som prövarens bedömning., Vid 12 månader hade 48% av männen som behandlades med finasterid en ökning jämfört med 7% av männen som behandlades med placebo. Vid 2 år visades en ökning av hårväxten hos 66% av männen som behandlades med finasterid jämfört med 7% av männen som behandlades med placebo. Vid 5 år visades en ökning av hårväxten hos 48% av männen som behandlades med finasterid jämfört med 6% av männen som behandlades med placebo. Baserat på denna bedömning bedömdes 10% av männen som behandlades med finasterid i 5 år ha förlorat hår, jämfört med 75% av männen i placebogruppen., Dessa resultat visar att 90% av de män som behandlades med finasterid inte hade någon ytterligare synlig progression av håravfall, jämfört med 25% av de män som behandlades med placebo, baserat på betyg av antingen ingen förändring eller ökad hårväxt.
i en av de två vertex baldness-studierna ifrågasattes patienterna om icke-skalphårtillväxt i kroppen. Finasterid verkade inte påverka nonscalp kroppshår.
studie om håravfall i den främre mitten av hårbotten.,
en studie på 12 månaders duration, utformad för att bedöma effekten av finasterid hos män med håravfall i det främre mitthårsområdet, visade också signifikanta ökningar av hårtalet jämfört med placebo. Ökningar av antalet hår åtföljdes av förbättringar i patientens självbedömning, prövarbedömning och betyg baserade på standardiserade fotografier. Hårtal erhölls i det främre mitten av hårbotten, och inkluderade inte området med bitemporal recession eller den främre hårlinjen.
Phototrichogram studie.,
en 48-veckors placebokontrollerad studie utformad för att bedöma effekten av finasterid på faserna i hårväxtcykeln (växande fas och vilofas ) i vertex baldness inkluderade 212 män med androgenetisk alopeci. Vid baseline och 48 veckor erhölls totalt, telogen och anagen hårtal i ett 1 cm2 målområde i hårbotten. Behandling med finasterid ledde till förbättringar av anagenhårtalet, medan män i placebogruppen förlorade anagenhår. Vid 48 veckor visade män som behandlades med finasterid nettoökningar totalt och anagen hårtal av 17 hår (p < 0.,001) och 27 hår (p < 0, 001) jämfört med placebo. Denna ökning av anagenhårtalet, jämfört med det totala antalet hår, ledde till en nettoförbättring av anagen-telogenförhållandet på 47% (p < 0, 001) vid 48 veckor för män som behandlades med finasterid jämfört med placebo.
sammanfattning av kliniska studier.
kliniska studier utfördes på män i åldern 18 till 41 år med milda till måttliga grader av androgenetisk alopeci., Klinisk förbättring sågs så tidigt som 3 månader hos de patienter som behandlades med finasterid och ledde till en nettoökning av hårbotten och håråterväxt. I kliniska studier i upp till 5 år förhindrade behandling med finasterid den ytterligare progression av håravfall som observerades i placebogruppen. I allmänhet fortsatte skillnaden mellan behandlingsgrupperna att öka under studiernas 5 år. Det fanns inga studier som jämförde finasterid med andra läkemedel för androgenetisk alopeci.
etnisk analys av kliniska data.,
i en kombinerad analys av de två studierna på vertex baldness var de genomsnittliga hårförändringarna från baslinjen 91 vs -19 hårstrån (finasterid vs placebo) bland kaukasier (n = 1,185), 49 vs -27 hårstrån bland nordamerikanska svarta (n = 84), 53 vs -38 hårstrån bland asiater (n = 17), 67 vs 5 hårstrån bland nordamerikanska Hispanics (n = 45) och 67 vs -15 hårstrån bland andra etniska grupper (n = 20). Patientens självbedömning visade förbättring mellan rasgrupper med finasteridbehandling, förutom tillfredsställelse av frontalhårlinjen och vertexen hos nordamerikanska svarta män, som var nöjda övergripande.,
ett frågeformulär för sexuell funktion administrerades själv av patienter som deltog i de två vertex baldness-prövningarna för att upptäcka mer subtila förändringar i sexuell funktion. Vid 12 månader sågs statistiskt signifikanta skillnader till förmån för placebo på 3 av 4 domäner (sexuellt intresse, erektioner och uppfattning om sexuella problem). Ingen signifikant skillnad sågs emellertid i frågan om övergripande tillfredsställelse med sexlivet.
studier på kvinnor.,
brist på effekt visades hos postmenopausala kvinnor med androgenetisk alopeci som behandlades med finasterid i en 12 månaders placebokontrollerad studie (n = 137). Dessa kvinnor visade ingen förbättring av antalet hår, patientens självbedömning, prövarbedömning eller betyg baserade på standardiserade fotografier jämfört med placebogruppen (se Avsnitt 4.1 Terapeutiska indikationer).