för att tillåta behandling av bakterier med resistanser till, till exempel, β-laktamer, finns det ett behov av en mängd olika antibiotika läkemedel med olika strukturer och verkningssätt.
fem verkningssätt
vi har sett att penicilliner hämmar bakteriell cellväggssyntes och detta är den vanligaste verkningsmekanismen för antibiotika. Men andra antibiotika har utvecklats som hämmar proteinsyntesen i bakterier., Till exempel stoppar makrolider (som innehåller en stor laktonring), som Erytromycin, bildandet av peptidbindningar mellan aminosyror, vilket förhindrar proteinsyntes. Som ribosomer (en cellstruktur som gör proteiner) som finns i våra celler har olika strukturer än de som finns i bakterieceller, kan selektiva antibakteriella läkemedel som bara verkar på bakteriella ribosomer utvecklas. Olika klasser av antibiotika har visat sig störa proteinsyntesen med något olika verkningssätt., Tetracykliner (namnet återspeglar den kemiska strukturen, som har fyra länkade ringar), hämmar också proteinsyntesen, men de gör detta på ett något annorlunda sätt till erytromycin, genom att binda till en annan plats på den bakteriella ribosomen.
andra antibiotika är inriktade på nukleinsyrasyntes i bakterier. Nukleinsyror är ”byggstenar” av DNA och RNA. Det finns en skillnad i enzymerna som utför DNA-och RNA-syntes i våra celler och i bakterieceller, vilket bidrar till utvecklingen av selektiva antibakteriella läkemedel., Antibakteriella kan delas in i DNA-hämmare och RNA-hämmare. Till exempel hämmar läkemedlet rifampicin syntesen av bakteriellt RNA, medan fluorokinoloner selektivt binder till ett bakteriellt enzym som stoppar replikationen av bakteriellt DNA. (Replikering är den process genom vilken DNA gör en kopia av sig själv under celldelning.) Dessa åtgärder leder till bakteriell cellskada.,
också, vissa antibiotika, som polypeptiden gramicidin D (som är en blandning av gramicidin A, B och Cs) och den cykliska polypeptiden gramicidin S, störa cellmembranet av bakterier. De bildar små porer (agerar som en cellulär ”hål-punch”) som tillåter överföring av joner, vilket leder till celldöd. Gramicidins första påstående till berömmelse var som det första kliniskt testade antibiotikumet. Men gramicidiner påverkar också membranen i våra celler, om än vid högre koncentrationer som de av bakterieceller., De är giftiga för blod, lever, njure och hjärnceller, och så ersattes snabbt av penicillin. På att säga att, gramicidiner är fortfarande en ingrediens i vissa moderna pastiller för halsont och i aktuella läkemedel för att behandla, till exempel, infekterade sår.
slutligen finns det läkemedel som fungerar som antimetaboliter. De stoppar de livsuppehållande kemiska reaktionerna (kallade metaboliska vägar) i bakterier genom att hämma bakteriella enzymer., Till exempel har vi sett att sulfonamider (såsom sulfametoxazol) efterliknar PABA och så stoppar produktionen av bakteriell tetrahydrofolat. Tetrahydrofolat används för att göra föreningar som kallas pyrimidiner och puriner, som krävs för att göra nukleinsyror och sedan RNA och DNA. Däremot får vi tetrahydrofolat från folsyra i vår mat. Eftersom vi inte gör tetrahydrofolat på samma sätt som bakterier är sulfonamider selektivt giftiga för bakterier.,
för att jämföra och kontrastera de olika strukturerna av antibiotika, uppmanas du att ta en titt på handlingsformerna pdf i avsnittet nedladdningar nedan. Förbered dig på några vackert invecklade och varierade kemiska strukturer.
för att ytterligare illustrera de olika verkningssätten för läkemedel på bakteriecellväggar tittar vi nu mer på två viktiga antibiotika.,Vancomycin
ett vanligt alternativ till penicilliner är ett icke-β-laktamantibiotikum som kallas vancomycin (Vancocin), som ursprungligen godkändes för användning 1958. Efter den första introduktionen ersattes den av β-laktamerna som gav ett billigare och mindre giftigt alternativ för att behandla bakterieinfektioner. Med tiden har intresset för vancomycin uppstått och det är nu en av de vanligaste icke-β-laktamantibiotika som används.,
Vancomycin har en mycket komplicerad struktur, som innehåller kolhydratgrupper, ett antal substituerade bensener och olika amid (eller peptid) bindningar. Den har en molekylvikt långt över penicilliner och de flesta β-laktamantibiotika. Eftersom det inte innehåller en β-laktamring kan vi anta att det dödar bakterier på ett annat sätt än β-laktam penicilliner.
vancomycin riktar faktiskt mot de prekursormolekyler som bildar peptidoglykan direkt.,
Vancomycin binder till förgrenade aminosyrakedjor som utgör några av de enskilda peptidoglykansträngarna. Dessa aminosyror är utformade för att korsförbinda med andra aminosyror, med hjälp av ett enzym som kallas peptidoglykansyntetas, för att bilda starka cellväggar gjorda av många lager av sammanlänkade peptidoglykankedjor. (Som en analogi, Tänk dig att stänga en zip, där tänderna alla länkar ihop.) Vankomycin verkar genom att binda till de förgrenade aminosyrorna och förhindra att syntetasenzymet interagerar med dem., (Zip är nu fastnat och tänderna kan inte länka ihop.) Så, regenerering och konstruktion av peptidoglykancellväggar kan inte äga rum och med tiden bryts den skyddande cellväggen som omger bakteriecellen ner.
resistens mot vancomycin är känd och bygger på att ändra strukturen hos den slutliga aminosyran i slutet av peptidoglykankedjan som genomgår tvärbindning. Det ändras från … – CO-NH-CH (Me) –CO2H till …–CO–o–CH(Me) – CO2H., Denna mycket subtila strukturella förändring, från en amid till en ester, har en stor effekt eftersom vancomycin inte längre har en fri form till denna nya kedja. Därför kan det inte binda till kedjan och det hämmar inte verkan av peptidoglykansyntetasenzymet som, trots den strukturella förändringen, kan acceptera och tvärlänka kedjan som innehåller estern (dvs dragkedjan fungerar fortfarande!). Bakterier som gör sina cellväggar med hjälp av denna modifierade peptidoglykanprekursor (innehållande en ester) är därför resistenta mot vankomycin.,
Daptomycin
ett alternativt antibiotikum är daptomycin (Cubicin), godkänt för användning 2003. Daptomycin har ännu en verkningsmekanism som kretsar kring dess molekylära struktur. Ringen av amidbindningar ger ett hydrofilt polärt huvud och den lipofila alkylkedjan representerar den icke-polära änden av molekylen. Daptomycin är huvudsakligen effektivt mot grampositiva bakterier eftersom det kan diffundera genom de omgivande peptidoglykanskikten., (Selektiviteten för grampositiva bakterier verkar innebära daptomycinbindning till Ca2 + och det resulterande positivt laddade komplexet lockas till den negativt laddade cellväggen i grampositiva bakterier-vanligtvis har grampositiva bakterier cellväggar som innehåller mer negativt laddade grupper än gramnegativa bakterier. Dessutom verkar det positivt laddade daptomycin-Ca2+ – komplexet ha en viss affinitet till en negativt laddad grupp som är vanligare i bakteriecellväggar än i våra egna cellväggar.,) När det når cellmembranet sätter dess lipofila ”svans” in i cellens fosfolipidmembran.
denna ’svans’ gör det möjligt för daptomycin att integrera sig i fosfolipidbi-skiktet i bakteriecellmembranet eftersom både ’svans’ och fosfolipidfettsyrekedjorna är lipofila. När många daptomycinmolekyler integrerar sig i cellmembranet börjar de sträcka och begränsa det, vilket ger hål från vilka joner i cellen kan läcka ut., När Jon läckage inträffar förlorade joner kan inte lätt ersättas av bakterien; cellen förlorar sin förmåga att replikera och producera proteiner som är väsentliga för dess överlevnad.
Daptomycin har katalogiserat fall av resistens, men dessa är sällsynta och den mekanism genom vilken resistens uppstår är för närvarande okänd. Som sådan ser daptomycin ut att vara ett värdefullt alternativ där vancomycinresistenta bakterier har utvecklats., Hittills har kliniska prövningar visat lika eller större effektivitet än vancomycin vid bekämpning av bakterieinfektioner.
ännu viktigare, studier tyder på att vancomycin har en skadlig effekt på njurarna genom långvarig användning. Daptomycin har dock inte visat några av dessa toxiska biverkningar och har under vissa omständigheter hjälpt till att lindra liknande njurskador. Därför kunde daptomycin inte bara vara en effektivare behandlingsform utan också en säkrare.
detta potenta antibiotikum ökar stadigt i popularitet., I 2015 av 6075 patienter katalogiserade i Cubicin utfall registret och erfarenhet databas (CORE), det fanns en 85% framgång i behandlingen av de föreskrivna daptomycin. KÄRNDATABASEN inrättades specifikt för att katalogisera användningar av daptomycin i klinisk miljö och analysera resultaten. Sammantaget verkar dessa vara lovande med mindre än 5% av patienterna som rapporterar negativa effekter från behandlingen.
med ytterligare försök och studier kan denna statistik bara förbättras eftersom mer effektiva analoger och kombinationer med andra recept används.,
rubriknyheter
i början av 2017 rapporterade ett team av kemister och biologer i York nya antibiotika för potentiell användning för behandling av gonorré. (Världshälsoorganisationen varnade för att om någon kontraherar gonorré, är det nu mycket svårare att behandla, och i vissa fall omöjligt, eftersom infektionen utvecklar resistens mot antibiotika.) De utnyttjade de terapeutiska effekterna av kolmonoxidfrisättande molekyler – dessa molekyler binder till de bakterier som orsakar gonorré, förhindrar bakterierna från att producera energi och döda den.,
använd honung först?
för att hjälpa till att hantera antibiotikaresistens, för hosta, rekommenderas honung som en första behandlingslinje. Det huvudsakliga antimikrobiella medlet i honung är väteperoxid; olika koncentrationer av H2O2 i olika honung förklarar deras varierande antimikrobiella effekter. O-O-bindningen i väteperoxid är relativt svag och bryts ner för att bilda mycket reaktiva arter (kallade hydroxylradikaler, HO•) som reagerar med och skadar bakteriens DNA.