Madame Lelica

introduktion

Corona virus SARS-CoV-2 har redan spridit sig runt hela världen och är för närvarande, med inget vaccin tillgängligt ännu, ostoppbart. Enligt idag påverkar COVID-19 mer än 3.000.000 bekräftade patienter globalt. Första linjens läkemedel är antivirala läkemedel och flera akuta kliniska prövningar pågår., En nyligen genomförd klinisk studie på HIV-proteashämmarkombinationen lopinavir och ritonavir visade emellertid ingen signifikant antiviral aktivitet mot SARS-CoV-2 hos patienter med svår sjukdom (1). Så länge vi inte har specifika antivirala terapier mot SARS-CoV-2, måste vi ge stödjande symptomatiska terapier för att förhindra lungfel, den vanligaste orsaken till covid-19 dödlighet.,

typ II-alveolära celler skadas av SARS-COV-2

virusinfektion och resulterande alveolär cellförstöring lockar immunceller med en överdriven alveolär exudativ och interstitiell inflammatorisk reaktion. En storm av cytokin och kemokin produktion resulterar i lungvävnad förstörelse och slutligen i svår akut andnödssyndrom (ARDS). SARS-CoV – 2 samt SARS-CoV kommer in i cellerna genom angiotensinomvandlande enzymreceptorn 2 (ACE2)., ACE2 uttrycks starkt på den apikala ytan av luftvägsepitelierna, vaskulär endotelia, njur-och kardiovaskulär vävnad samt olika andra celler (2). När de kommer in genom luftvägarna kan SARS-CoV och SARS-CoV-2 specifikt förstöra celler, som övervägande uttrycker ACE2-receptorn på deras ytor, nämligen typ II-alveolära celler (2, 3).

som progenitorceller för det alveolära epitelet är typ II-alveolära celler ”alveolernas försvarare” (4)., De upprätthåller alveolär homeostas, särskilt efter mikrobiell lungskada, där de kontrollerar det inflammatoriska svaret.

genom sin produktion av det skyddande lung ytaktivt medel, typ II alveolära celler minska lung ytspänning och därmed underlätta andning och gasutbyte, och dessutom är centrala för reparationsprocesser efter trauma (5) (Figur 1). Skador på alveolära celler av typ II minskar drastiskt produktionen av pulmonell ytaktivt medel och utsöndring till det alveolära utrymmet., Detta följs av atelektas på grund av lung ytaktivt dysfunktion som ytterligare minskar pulmonell överensstämmelse (6). Air-liquid-interphase är stört hos SARS-CoV-2-infekterade patienter som leder till lungskador. ACE2 själv skyddar mot lungskada men antiinflammatoriska och anti-fibrotiska mekanismer. Således skulle användningen av rekombinant angiotensinomvandlande enzym (ACE) inte bara blockera virusreceptorbindningsställen utan också ge lungskydd. I scenariot där SARS-CoV-2 binder till ACE2 reduceras skyddande ACE-bindning kraftigt., Förstörelsen av alveolära celler följs av minskad syresättning av blod, lungfibros, ödem, nedsatt regenerering och i slutändan leder till andningssvikt (7).

Lung ytaktivt medel som skyddande anti-inflammatorisk ARDS Terapi

andningssvikt är också känd från ett helt annat ursprung, nämligen hos för tidigt födda barn med minskad lung ytaktivt medel produktion jämfört med nyfödda barn. Utan tillräcklig lung ytaktivt medel kollapsar alveolerna under utandning vilket resulterar i dålig blodsyresättning.

lungytor skildrar luft-vätska-interfas och är i ständig rörelse under in – och utandning. Den senare medför risk för vävnadskollaps på grund av vätskeytspänning., Lungan övervinner denna fara genom att täcka ytan med lungytaktivt medel. Lung ytaktivt medel produceras i specialiserade celler som finns i de terminala lunggrenarna, typ II alveolära celler, som börjar producera lung ytaktivt medel omedelbart efter födseln (8).

Lung ytaktivt ämne är en blandning av fosfolipider och fyra ytaktiva proteiner (SP), nämligen hydrofila SP-A och SP-d, även kallade collektiner, och lipofila SP-B och SP-C (9). Lung ytaktivt medel sänker ytspänningen och förhindrar därigenom den alveolära kollapsen under utandning., Alla SP bidrar till lungens medfödda immunsvar medan SP-B och SP-C påverkar konsistensen av det fosfolipidrika ytaktiva ämnet också (10). Nyligen beskrevs nya ytaktiva associerade proteiner (SFTA) med liknande egenskaper jämfört med ”classic” SP (11-13). SFTA2 är hydrofil och uppvisar liknande egenskaper jämfört med SP – A och SP-d (13). EFTA3 förbättrar fagocytos av makrofagcellinjer (14) och är ett amfifilt protein (12)., Det är därför sannolikt att det förekommer i kommersiellt tillgängliga lipofila extraktioner av djurlungor och kan öka makrofagernas fagocytotiska aktivitet mot CoV-2.

hos för tidigt födda barn är produktionen av tensider i lungorna otillräcklig med dålig syresättning i blodet och hög alveolär ytspänning vilket leder till ökad inflammatorisk reaktion.

start i slutet av sjuttiotalet, exogent bovint eller porcint lung ytaktivt ämne som härrör från bronkial lavage framgångsrikt fastställts som en behandling för ARDS hos prematura spädbarn., Behandling med lung ytaktiva preparat leder till ökad syrebildning och ökad överlevnad (15-17). Av notera hade behandling med naturligt förekommande lung-ytaktivt medel ett bättre resultat med avseende på spädbarns överlevnad jämfört med syntetiskt lung-ytaktivt medel (17). Naturliga lung ytaktiva ämnen är en blandning av lipider (90%) och ytaktiva proteiner (10%) som reglerar aktiviteten hos alveolära makrofager och minskar inflammation. Den lipofila lung-ytaktiva fraktionen har antiinflammatoriska egenskaper när den appliceras intratrakealt på lungan (18) såväl som topiskt på huden (19)., I huden reducerar lung ytaktivt medel uttrycket av pro-inflammatoriska och profibrotiska gener i sår in vivo. I olika in vitro-och in vivo-Murin-och humana modeller av sårinflammation minskade lung-ytaktivt medel TNF-α, TACE och IL-6 (19), vilka är mycket förhöjda hos allvarligt drabbade COVID-19 patienter.

nya fynd visar att SARS-CoV-2 inducerar förstörelsen av typ II alveolära celler i covid-19 associerad lunginflammation (2). Exakt dessa celler producerar lung ytaktivt medel och förhindrar lungkollaps., Vidare är lymfocytopeni med massiv frisättning av cytokiner en annan faktor som leder till lungsvikt och död i svåra fall av COVID-19 patienter. Därför har antiinflammatoriska mål som anti-TNF och anti-IL-6 föreslagits för att bättre kontrollera allvarlig covid-19-infektion (20).,

diskussion: användning av Lung ytaktivt medel för Lungbarriäråterställning hos patienter med Covid-19 lunginflammation

även om lung ytaktivt medel terapi är standard, mycket säker och effektiv behandling för nyfödda med ARDS, behandling med rekombinant SP-C baserat ytaktivt medel visade inte förbättrad överlevnad i stora randomiserade kontrollerade studier hos vuxna (18). Viktigt är att användningen av naturliga ytaktiva ämnen verkar vara fördelaktig jämfört med syntetiska ytaktiva ämnen (16, 17) med signifikant förbättring av blodets syresättning och kortare ventilationstid hos spädbarn (16)., Mekonium aspirationssyndrom liknar covid-19 lunginflammation med minskad ytaktivt produktion och förstörelse av typ II alveolära celler (21). Tidig administrering av naturligt lung ytaktivt medel minskade ECMO-Terapi och ventilationstid (21). Detta tyder på att tidig administrering av naturligt lung ytaktivt medel verkligen kan förbättra lungfunktionen även hos vuxna patienter med svåra ARDS, medan dödsorsaken kanske inte är den kollapsade lungan ensam utan snarare ett multiorgansvikt., Dessutom innebär olika riskfaktorer för utveckling av ARDS och olika fenotyper möjliga varierande effekter på grund av terapeutiska åtgärder. Således är fördelaktiga effekter av ytaktivt terapi hos COVID-19 associerade ARDS-patienter tänkbara, särskilt när de appliceras tidigt i behandlingsstrategin mot lungfel.,

på grund av den robusta antiinflammatoriska och lungskyddande effekten och dagens brådskande behov av lungstödjande behandling, föreslår vi adjuvant behandling av covid-19 lunginflammation patienter på ICUs med naturliga lung ytaktiva ämnen utöver den nuvarande standarden för Ards intensivvård. Nuvarande bevis tyder på att detta skulle öka blodets syresättning, minska lungödem och förbättra den överdrivna inflammatoriska reaktionen som finns i lung obduktioner av COVID-19 patienter (22)., Windtree therapeutics™ tillkännagav sin plan att testa KL4, ett syntetiskt ytaktivt medel, hos svåra covid-19 infekterade patienter (https://www.windtreetx.com/). I Tyskland, Lyomark Pharma GmbH planerar att testa sin naturliga flerkomponents-lung tensid bovactant i vuxen COVID-19 patienter med lunginflammation samt (www.lyomark.com).

Kommersiellt tillgängliga lung ytaktivt ämne är relativt billigt för ICU standarder lätt tillgängliga och har inga kända biverkningar hos barn och vuxna., Försiktighet bör iakttas hos patienter med kända allergier mot nötkreatur eller svin, eftersom lung ytaktiva ämnen oftast skördas från nötkreatur (bovactant, Alveofact®) eller svin (poractant alfa, Curosurf®) lungor genom sköljning eller vävnads malning följt av extraktion av lipidfraktionen.

administrering är enkel genom att tillsätta det rekonstituerade lyofilisatet i det ventilerade patientens trakealrör som levererar läkemedlet direkt till det alveolära utrymmet. När det gäller bovactant godkändes en nebulisator nyligen för klinisk användning i USA av FDA., Genom att täcka den yttre ytan av alveolerna verkar lung ytaktivt medel direkt på inflammatoriska celler som minskar cytokinproduktion och vävnadsförstöring. Därigenom återställer den lungbarriären och förhindrar sålunda lungkollaps (Figur 2). Följaktligen kommer det att minska varaktigheten av ventilationsterapi, underlätta andningen och därmed bidra till patienternas återhämtning.

Författarbidrag

alla författare bidrog till utformningen, skrivandet och konceptualiseringen av manuskriptet. Um Och KM redigerade och utformade siffrorna.

intressekonflikt

författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

bekräftelser

Vi vill tacka Desiree Schumann (universitetet i Basel) för hennes insiktsfulla stöd i att skriva detta manuskript., Författarna stöds av den tyska Forskningsfonden (DFG) och JDRF. Vi vill be om ursäkt för att vi inte citerar många viktiga publikationer på grund av rymdbegränsningar.