Madame Lelica

Bilden: ”oxidativer Teil des Pentosephosphatweges” av Yikrazuul. Licens: public Domain

Definition

pentosfosfatvägen kan kallas pentosfosfatcykeln, fosfoglukonatvägen, hexosmonofosfatcykeln eller Warburg-Dickens-Horecker shunt., De betyder alla samma sak: tillhandahållande av NADPH och pentoser som kan användas i andra biokemiska vägar.

NADPH finns huvudsakligen i vävnader där biosyntetiska processer är viktiga, vilket innebär att i dessa vävnader krävs pentosfosfatvägen för att generera NADPH genom att minska glukos. Exempel är hepatocyter och adipocyter, som syntetiserar fettsyror, eller äggstockarna, testiklarna och binjurskortet, som syntetiserar steroider.,

förutom syntesen av fettsyror krävs NADPH också för biosyntesen av kolesterol, neurotransmittorer och nukleotider via fosforibosyl-pyrofosfat (PRPP). Vidare är NADPH-beroende reduktaser involverade i vävnadsavgiftning och används vidare vid reduktion av glutation i erytrocyter. Pentosfosfatvägen kan delas in i 2 olika faser: en första oxidativ och en andra icke-oxidativ (reduktiv) fas. Båda processerna förekommer uteslutande i cytoplasman.,

oxidativ fas

i den första oxidativa fasen av pentosfosfatvägen oxideras glukos för att generera 2 molekyler av NADPH. Detta steg är i huvudsak irreversibel och begår steg, eftersom reaktionerna är starkt exergonic.

bild: ’oxidativ fas’ av Yikrazuul. Licens: Public Domain

första reaktion

den initiala metaboliten av pentosfosfatvägen är glukos-6-fosfat, 2 NADP+ och H2O., Den oxidativa fasen börjar med dehydrogenering vid C1-atomen av glukos-6-fosfat, en reaktion katalyserad av glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD). Reaktionsprodukten är 6-fosfoglukonolakton. Omvänt reduceras NADP + till NADPH under denna process.

andra reaktionen

6-fosfoglukonolakton hydrolyseras till 6-fosfoglukonat av ett specifikt enzym som kallas laktonas.,

tredje reaktion

oxidativ dekarboxylering av 6-fosfoglukonat genom glukonat-6-fosfatdehydrogenas ger 3-keto-6-fosfoglukonat, som omvandlas till ribulos-5-fosfat, ett substrat för icke-oxidativa reaktioner och NADPH.

icke-oxidativ fas

denna andra, icke-oxidativa fas är reversibel och reduktiv. Det ger pentoser som används vid syntesen av nukleotider och katalyserar interkonverteringen av 3, 4, 5, 6 och 7-kolsocker. Detta kan i sin tur leda till intermediärer, som till exempel kan komma in i glykolys.,

Image: ’de icke-oxidativa stegen i pentosfosfatvägen’ av Yikrazuul. Licens: (CC BY-SA 3.0)

första reaktion

ribulos-5-fosfat som genereras i den oxidativa fasen omvandlas delvis till xylulos-5-fosfat, katalyseras av ribulos-5-fosfat epimeras, och delvis isomeriseras av enzymet fosfopentosisomeras (ribos-5-fosfat isomeras) till ribos-5-fosfat.,

andra reaktion

de 2 resulterande C5-kolhydraterna krävs nu för nästa steg: xylulos-5-fosfat fungerar som en C2-givare. Enzymet transketolas överför 2 kolfragment till pentos ribos-5-fosfat, vilket ger glyceraldehyd-3-fosfat och sedoheptulos-7-fosfat.,

tredje reaktion

de 2 produkterna från föregående steg fortsätter att överföra kolfragment: enzymet transaldolas överför 3 kolatomer av sedoheptulos-7-fosfat till glyceraldehyd-3-fosfat; således genereras 2 nya kolhydrater: erytrose-4-fosfat och fruktos-6-fosfat.

fjärde reaktionen

detta steg katalyseras också av ett transketolas; tillsammans med erythrose-4-fosfat, genererat i den tredje reaktionen, används en annan xylulos-5-fosfat för att generera en annan fruktos-6-fosfat och en ytterligare glyceraldehyd-3-fosfat.,

i slutändan innebär detta att 3-molekyler av ribos-5-fosfat kan generera 2-molekyler fruktos-6-fosfat och 1-molekyl glyceraldehyd-3-fosfat, som kan matas in i glykolytisk väg. Vidare kan fruktos-6-fosfat omvandlas tillbaka till glukos-6-fosfat och gå in i en ny pentosfosfatväg.,

regleringsmekanismer för pentosfosfatvägen

efterfrågan och tillgängligheten av olika reaktionsprodukter, mellanprodukter och substrat (utgångsreaktanter) i vägen bestämmer vilken del av pentosfosfatvägen som är operativ och hur snabb delen är. Den viktigaste regleringsfaktorn är intracellulär NADP + – koncentration.

i en cell med låga NADP+-nivåer hämmas dehydrogeneringen av glukos-6-fosfat, vilket innebär att knappast någon NADPH produceras., Endast när NADPH krävs för reduktiva biosyntesreaktioner, är den första fasen av pentosfosfatvägen aktiv. Det antas att insulin uppreglerar transkriptionshastigheten för glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas, vilket förstärker det första steget i pentosfosfatvägen.

medan koncentrationen av NADP + huvudsakligen har en effekt på den första fasen av pentosfosfatvägen, tenderar koncentrationerna av olika substrat att påverka den andra fasen.,

energibalansen i pentosfosfatvägen

eftersom pentosfosfatvägen och den glykolytiska vägen är direkt anslutna och definierade genom ett samordnat samspel eller utbyte av olika molekyler mellan dem bestäms utgången av pentosfosfatvägen av cellens behov. Fyra olika metaboliska situationer beskrivs enligt följande:

om cellen till exempel kräver många nukleotider för DNA-syntes måste den generera en stor mängd ribos-5-fosfat., För detta kan cellen vända de ovan beskrivna reaktionerna och, med hjälp av ATP, kan generera 3 molekyler av ribos-5-fosfat från 2 fruktos-6-fosfatmolekyler och 1 molekyl glyceraldehyd-3-fosfat.

om cellen kräver både ribos-5-fosfat och NADPH, utlöses den oxidativa fasen av pentosfosfatvägen och bildar 2 molekyler av NADPH och 1 molekyl av ribos-5-fosfat från 1 molekyl glukos-6-fosfat.,

om cellen behöver en stor mängd NADPH för reduktiv biosyntes, kommer den att använda reaktionsprodukterna från den andra fasen av pentosfosfatvägen, glyceraldehyd-3-fosfat och fruktos-6-fosfat, omvandla dem tillbaka till glukos-6-fosfat och mata dem in i pentosfosfatvägen. På så sätt kan 1 molekyl glukos-6-fosfat konvertera 12 NADP + till NADPH.,

om cellen behöver både NADPH och ATP, kommer produkter av pentosfosfatvägen, nämligen fruktos-6-fosfat och glyceraldehyd-3-fosfat, att komma in i glykolytisk väg (snarare än att återgå till glukos-6-fosfat). Thud, 3 molekyler av glukos-6-fosfat kan omvandlas till 5 pyruvatmolekyler, 6 NADPH och 8 ATP.

patofysiologi

som nämnts ovan spelar NADPH som genereras i pentosfosfatvägen en nyckelroll i antioxidantskydd (cellulär avgiftning) eftersom det minskar oxiderad glutation., Glutation är en tripeptid som minskar reaktiva syrearter och bekämpar sålunda den så kallade oxidativa stressen som orsakar många sjukdomar.

om pentosfosfatvägen inte fungerar korrekt, t. ex. vid G6PD-brist, genereras en otillräcklig mängd NADPH. Eftersom pentosfosfatvägen är den enda källan till minskad glutation i erytrocyter leder detta till cellförfall; således är individer med G6PD-brist i riskzonen för hemolytisk anemi. Den associerade kliniska presentationen kallas Favism.,

G6PD-brist ger dock naturligt skydd mot malaria eftersom de patogena parasiterna kräver minskad glutation för deras tillväxt. Denna selektiva fördel förklarar varför denna genetiska brist är utbredd i Afrika söder om Sahara och i Medelhavsområdet.