Den 5 oktober, 2020, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) av Food and Drug Administration (FDA) föreslås återkallande av godkännande av Makena (hydroxyprogesterone caproate injektion), är det enda läkemedlet som godkänts för förebyggande av återkommande prematur förlossning.1 här sammanfattar vi vår motivering till denna rekommendation.
cirka 10% av amerikanska födslar varje år förekommer för tidigt (före 37 veckors graviditet)., Tidig födsel är ett betydande folkhälsoproblem, vilket ökar riskerna för neonatal död, komplikationer och långsiktiga följdsjukdomar som permanent neurologisk försämring.2 ”spontan” för tidig födsel, ett dåligt förstått syndrom, saknar ofta en uppenbar utlösare och står för cirka tre fjärdedelar av fallen.
tabell 1.
Tabell 1. Makena effekt resulterar i studie 002.
under 2011 godkände FDA Makena för förebyggande av återkommande för tidig födsel hos kvinnor med en singleton graviditet och en tidigare spontan singleton för tidig födsel., Godkännandet baserades på resultaten från test-002, en randomiserad, dubbel-blind, placebo-kontrollerad studie som är inskrivna 463 kvinnor med en singleton graviditet och tidigare spontan prematur förlossning från 19 AMERIKANSKA universitet–baserade kliniska centra och visade att hydroxyprogesterone caproate, makenas aktiv ingrediens, minskade risken för återkommande tidig födsel (se Tabell 1).3
ett läkemedel som förhindrar för tidig födsel är kliniskt relevant endast om det förbättrar neonatala resultat., I studie 002 var det ingen signifikant skillnad mellan Makena och placebo i den sammansatta slutpunkten för neonatala utfall. Även om 3 av 15 utvärderade åtgärder av neonatala komplikationer visade statistiskt signifikanta förbättringar med Makena, justerades ingen av analyserna för flera statistiska tester, en brist som ökar sannolikheten för falska positiva fynd, och de kanske inte återspeglar sanna behandlingseffekter., Eftersom Trial 002 inte var tillräckligt utformad för att avgöra om Makena ger neonatal nytta, FDA kunde ha krävt företaget att göra en slutgiltig neonatal utfall rättegång innan godkännande. Ett sådant krav skulle dock ha väsentligt försenat tillgången till detta läkemedel som verkade lovande för ett allvarligt tillstånd utan godkända behandlingar. Därför beviljade byrån accelererat godkännande baserat på läkemedlets effekt på en surrogatslutpunkt som rimligen kunde förutsäga klinisk nytta.,4 FDA bestämde att minskningen av frekvensen av återkommande för tidig födsel var en surrogatslutpunkt som rimligen sannolikt skulle förutsäga nyttan för nyfödda.
vid accelererat godkännande måste postapprovalstudier bekräfta klinisk nytta; annars kan läkemedlet avlägsnas från marknaden., FDA accepterar viss osäkerhet om läkemedlets effekt vid tidpunkten för accelererat godkännande och accepterar att det i slutändan inte kan visas att ge den förväntade kliniska nyttan.denna osäkerhet vägs mot riskerna med att fördröja tillgången till droger som kan ge viktiga framsteg för allvarliga förhållanden.
tabell 2.
Tabell 2. Makena effekt resulterar i studie 003.
I Makenas obligatoriska bekräftande studie efter godkännande (Trial 003) tilldelades 1708 kvinnor från nio länder slumpmässigt att ta emot Makena eller placebo., Kriterierna för stödberättigande var desamma som i försök 002. Studien hade en koprimär effekt slutpunkt: andelen kvinnor som levererade före 35 veckors graviditet och andelen nyfödda som hade minst ett av sex negativa hälsoresultat relaterade till prematuritet (neonatal död, grad 3 eller 4 intraventrikulär blödning, andnödssyndrom, bronkopulmonell dysplasi, nekrotiserande enterokolit och sepsis). Den neonatala slutpunkten inkluderades för att verifiera klinisk nytta för det nyfödda barnet., Trial 003 visade ingen effekt av Makena på surrogat slutpunkten för tidig födsel, vilket motsatte sig resultaten från Trial 002, och det visade inte heller någon effekt på neonatala resultat (se Tabell 2).
vi inser att demografin för de två studiepopulationerna skilde sig trots prövningarna ” med samma inskrivningskriterier. Cder genomförde analyser för att undersöka om dessa skillnader förklarade de inkonsekventa effektresultaten och om en undergrupp av patienter i studie 003 fick en fördel.,
studie 002 genomfördes endast i USA, medan 75% av patienterna i studien 003 var i andra länder. Eftersom Trial 003 var större, antalet amerikanska kvinnor inskrivna i det (391) var liknande den i Trial 002 (463). Vi hittade inga bevis på en behandlingseffekt för Makena bland antingen amerikanska eller icke-amerikanska deltagare i försök 003, så geografisk region förklarade inte bristen på effekt.
prövningarna skilde sig i deras inskrivning av svarta kvinnor, som stod för 59% (273) av deltagarna i försök 002 men endast 7% (114) i försök 003., Alla utom en av de svarta kvinnorna i rättegång 003 var från USA, står för 29% av amerikanska inskrivna. Dessa skillnader är anmärkningsvärda eftersom amerikanska svarta kvinnor har ökad risk för för tidig födsel. Vi hittade dock inga bevis på en behandlingseffekt hos antingen amerikanska svarta kvinnor eller amerikanska icke-svarta kvinnor i försök 003 — medan Makena i försök 002 minskade risken för återkommande för tidig födsel hos både svarta och icke-svarta deltagare., Bristen på även en trend mot effekt bland antingen svarta eller icke-svarta kvinnor i försök 003 hävdar att den mindre andelen svarta kvinnor i försök 003 inte förklarar bristen på effekt.
Kvinnor i Makena Rättegång 003 med Tidig Födsel (<35 Wk) Enligt Risk för Återkommande Prematur förlossning.
riskfaktorer inkluderar svart ras, historia av mer än en spontan för tidig födsel, är singel eller utan partner, substansanvändning under graviditeten, och har 12 års utbildning eller mindre. Anpassad från CDER.,
Trial 002 hade också en större andel deltagare med vissa riskfaktorer för för tidig födsel, såsom mer än en tidigare spontan för tidig födsel och lägre socioekonomisk status. Vi kategoriserade Trial 003 deltagare som högre eller lägre risk för tidig födsel på grundval av deras antal riskfaktorer. De med högre risk hade en högre prematur födsel i studien än de med lägre risk; Det fanns dock inga tecken på en behandlingseffekt för Makena i någon riskgrupp (se diagram)., I dessa analyser och andra prespecificerade och post hoc-analyser kunde vi inte identifiera en Trial 003 subpopulation som gynnades av Makena.
i oktober 2019 sammankallade vi ett rådgivande kommittémöte för att diskutera Makenas effektivitet.5 kommittémedlemmar röstade enhälligt att Trial 003 inte verifierade den kliniska nyttan av Makena för neonatala resultat. Tretton av de 16 medlemmarna röstade att det inte finns några betydande bevis på läkemedlets effektivitet för att minska återkommande för tidig födsel., Nio medlemmar rekommenderade att makenas godkännande skulle återkallas, medan sju rekommenderade att det påskyndade godkännandet skulle behållas och att en ny bekräftande rättegång skulle krävas.
på grundval av den totala bevisningen drog CDER slutsatsen att makenas återkallande är berättigat. FDA: s lagstadgade myndighet och föreskrifter anger att byrån kan återkalla ett accelererat godkännande när postapproval-studien misslyckas med att bekräfta klinisk nytta eller när läkemedlet inte visas vara säkert eller effektivt. Båda villkoren har uppfyllts för Makena., Studie 003 misslyckades både med att verifiera klinisk nytta för nyfödda och att styrka en minskning av för tidig födsel.
hur ser CDER de motstridiga resultaten från dessa väl genomförda randomiserade försök? Trots flera analyser kunde vi inte förena dessa inkonsekventa resultat, även när vi bara fokuserar på amerikanska kvinnor, svarta eller icke-svarta kvinnor eller högriskkvinnor i försök 003. Därför kan vi inte tillskriva de olika resultaten till skillnader i patientpopulationer eller risknivå., Dessutom var Trial 003 nästan fyra gånger större än Trial 002 och fick tillräcklig effekt för att upptäcka liknande relativa riskreduktioner, även med betydligt lägre frekvens av återkommande prematura födslar. Därför kan vi inte tillskriva bristen på effekt i försök 003 till brist på makt i försöksdesignen.
dessutom var andelen deltagare som uppfyllde effektändpunkterna i studie 003 praktiskt taget identisk i Makena-och placebogrupperna., Denna brist på trend mot en behandlingseffekt observerades också i subgruppsanalyser, inklusive de som baseras på ras och andra riskfaktorer. Om försökens inkonsekventa resultat hade varit tillgängliga vid tidpunkten för den ursprungliga marknadsföringsansökan skulle vi ha dragit slutsatsen att det inte fanns tillräckliga bevis på effektivitet. På samma sätt lämnas CDER nu utan tillräckliga bevis på effektivitet som stöd för att lämna Makena på marknaden.,
vi sympatiserar med kvinnor som är i riskzonen för återkommande tidig födsel som kan leda till död eller betydande livslånga hälsoeffekter hos nyfödda, men att behålla på marknaden ett läkemedel som inte visat sig vara effektivt för denna användning skyddar inte eller främjar deras hälsa. Vi fortsätter att arbeta med det vetenskapliga samfundet, intressenter och läkemedelsutvecklare för att påskynda effektiva och säkra droger till marknaden för tidig födsel.
För tillfället är Makena fortfarande tillgängligt. När CDER bestämmer att ett läkemedel ska dras tillbaka kan företaget komma överens om att dra tillbaka det eller begära en offentlig utfrågning., I detta fall har företaget begärt en utfrågning. FDA-kommissionären kommer att besluta om att bevilja begäran och, om den beviljas, kommer sedan att avgöra om att dra tillbaka godkännande.