Pe data de 5 octombrie, în 2020, Centrul de Evaluare a Medicamentului și Cercetării (CDER) de Food and Drug Administration (FDA) a propus retragerea omologării de Makena (hydroxyprogesterone caproate injecție), singurul medicament aprobat pentru prevenirea re-nastere prematura.1 aici rezumăm rațiunea noastră pentru această recomandare.aproximativ 10% din nașterile din SUA apar în fiecare an prematur (înainte de 37 de săptămâni de gestație)., Nașterea prematură este o problemă semnificativă de sănătate publică, crescând riscurile de deces neonatal, complicații și sechele pe termen lung, cum ar fi afectarea neurologică permanentă.2. nașterea prematură” spontană”, un sindrom prost înțeles, nu are adesea un declanșator aparent și reprezintă aproximativ trei pătrimi din cazuri.Tabelul 1. 
Tabelul 1. Rezultatele privind eficacitatea Makena în studiul 002. în 2011, FDA a aprobat Makena pentru prevenirea nașterii premature recurente la femeile cu o sarcină singleton și o naștere prematură spontană anterioară singleton., Această aprobare a fost bazat pe constatările din Procesul 002, un studiu randomizat, dublu-orb, studiu controlat cu placebo, care a înscris 463 femeile cu o sarcina singleton și anterior spontan, nastere prematura de la 19 SUA universitatea clinice bazate pe centre și a arătat că hydroxyprogesterone caproate, Makena e ingredient activ, a redus riscul de recurente nastere prematura (a se vedea Tabelul 1).3
un medicament care previne nașterea prematură este relevant din punct de vedere clinic numai dacă îmbunătățește rezultatele neonatale., În studiul 002, nu a existat nicio diferență semnificativă între Makena și placebo în ceea ce privește punctul final compus pentru rezultatele neonatale. Deși 3 din 15 evaluate măsuri de complicatii neonatale au arătat îmbunătățiri semnificative statistic cu Makena, nici una dintre analize ajustat pentru mai multe testele statistice, un neajuns care crește probabilitatea rezultatelor fals pozitive, și pot să nu reflecte adevăratele efecte de tratament., Deoarece Trial 002 nu a fost conceput în mod adecvat pentru a determina dacă Makena oferă beneficii neonatale, FDA ar fi putut cere companiei să facă un studiu definitiv al rezultatelor neonatale înainte de aprobare. O astfel de cerință, totuși, ar fi întârziat substanțial accesul la acest medicament care părea promițător pentru o afecțiune gravă fără tratamente aprobate. Prin urmare, Agenția a acordat aprobarea accelerată pe baza efectului medicamentului asupra unui punct final surogat care era în mod rezonabil probabil să prezică beneficiul clinic.,4 FDA a stabilit că reducerea ratei nașterii premature recurente a fost un punct final surogat care a fost în mod rezonabil probabil să prezică beneficiul nou-născutului.sub aprobare accelerată, studiile postaprobare trebuie să confirme beneficiul clinic; în caz contrar, medicamentul poate fi eliminat de pe piață., FDA acceptă o anumită incertitudine cu privire la efectul unui medicament în momentul aprobării accelerate și acceptă că în cele din urmă nu se poate demonstra că oferă beneficiul clinic așteptat; această incertitudine este cântărită împotriva riscurilor de întârziere a accesului la medicamente care pot oferi progrese importante pentru afecțiuni grave.Tabelul 2. 
Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea Makena în studiul 003.
în studiul de confirmare Postaprobare necesar Makena (Trial 003), 1708 femei din nouă țări au fost repartizate aleatoriu pentru a primi Makena sau placebo., Criteriile de eligibilitate au fost aceleași cu cele din studiul 002. Procesul a avut un coprimary eficacitatea punct final: procentul de femei livrarea înainte de 35 de săptămâni de gestație și procentul de nou-născuți cu cel puțin unul din șase adverse rezultatele de sănătate legate de prematuritate (deces neonatal, de grad 3 sau 4 intraventriculară hemoragie, sindrom de detresă respiratorie, displazie bronhopulmonară, enterocolita necrozanta, și sepsis). Punctul final al rezultatelor neonatale a fost inclus pentru a verifica beneficiul clinic pentru nou-născut., Studiul 003 nu a demonstrat un efect al Makena asupra punctului final surogat al nașterii premature, contrazicând constatările din studiul 002 și nici nu a arătat un efect asupra rezultatelor neonatale (vezi Tabelul 2).recunoaștem că demografia celor două populații de studiu diferă în ciuda faptului că studiile au aceleași criterii de înscriere. CDER a efectuat analize pentru a explora dacă aceste diferențe au explicat rezultatele inconsistente privind eficacitatea și dacă un subgrup de pacienți din studiul 003 a primit un beneficiu.,
studiul 002 a fost efectuat numai în Statele Unite, în timp ce 75% din pacienții din studiul 003 au fost în alte țări. Deoarece studiul 003 a fost mai mare, numărul femeilor din SUA înscrise în acesta (391) a fost similar cu cel din studiul 002 (463). Nu am găsit nicio dovadă a unui efect de tratament pentru Makena în rândul participanților americani sau non-americani la studiul 003, astfel încât regiunea geografică nu a explicat lipsa eficacității.studiile diferă în ceea ce privește înscrierea femeilor de culoare, care au reprezentat 59% (273) dintre participanții la studiul 002, dar numai 7% (114) în studiul 003., Toate, cu excepția uneia dintre femeile negre din procesul 003, erau din Statele Unite, reprezentând 29% din înscrisurile americane. Aceste diferențe sunt demne de remarcat, deoarece femeile negre din SUA prezintă un risc crescut de naștere prematură. Cu toate acestea, nu am găsit nicio dovadă a unui efect de tratament nici la femeile negre din SUA, nici la femeile non-negre din SUA în studiul 003 — în timp ce în studiul 002, Makena a redus riscul nașterii premature recurente atât la participanții negri, cât și la cei non-Negri., Lipsa unei tendințe de eficacitate în rândul femeilor negre sau non-negre din studiul 003 susține că proporția mai mică de Femei negre din studiul 003 nu explică lipsa eficacității.
Femei în Makena Proces 003 cu Nașterea Prematură (<35 Săpt) în Funcție de Riscul de Recurente Nastere Prematura. factorii de risc includ rasa neagră, Istoricul a mai mult de o naștere prematură spontană, a fi singur sau fără partener, consumul de substanțe în timpul sarcinii și a avea 12 ani de educație sau mai puțin. Adaptat de la CDER.,
studiul 002 a avut, de asemenea, o proporție mai mare de participanți cu anumiți factori de risc pentru nașterea prematură, cum ar fi mai mult de o naștere prematură spontană anterioară și un statut socio-economic mai scăzut. Am clasificat participanții la studiul 003 ca fiind la un risc mai mare sau mai mic pentru nașterea prematură, pe baza numărului lor de factori de risc. Cei cu risc mai mare au avut o rată mai mare de naștere prematură în studiu decât cei cu risc mai mic; cu toate acestea, nu a existat nicio dovadă a unui efect de tratament pentru Makena în niciun grup de risc (vezi graficul)., În aceste analize și în alte analize prespecificate și post-hoc, nu am putut identifica o subpopulație Trial 003 care a beneficiat de Makena.în octombrie 2019, am convocat o ședință a Comitetului Consultativ pentru a discuta despre eficacitatea Makena.5 membri ai Comitetului au votat în unanimitate că studiul 003 nu a verificat beneficiul clinic al Makena pentru rezultatele neonatale. Treisprezece dintre cei 16 membri au votat că nu există dovezi substanțiale ale eficacității medicamentului în reducerea nașterii premature recurente., Nouă membri au recomandat retragerea aprobării lui Makena, în timp ce șapte au recomandat păstrarea aprobării accelerate și solicitarea unui nou proces de confirmare.pe baza totalității dovezilor, CDER a concluzionat că retragerea Makena este justificată. Autoritatea și reglementările statutare ale FDA afirmă că agenția poate retrage o aprobare accelerată atunci când studiul postaprobare nu confirmă beneficiul clinic sau când medicamentul nu se dovedește a fi sigur sau eficient. Ambele condiții au fost îndeplinite pentru Makena., Studiul 003 nu a reușit atât să verifice beneficiul clinic pentru nou-născuți, cât și să demonstreze o reducere a nașterii premature.
cum vede CDER rezultatele contradictorii din aceste studii randomizate bine efectuate? În ciuda mai multor analize, nu am putut reconcilia aceste constatări inconsistente, chiar și atunci când ne-am concentrat doar pe femei din SUA, Femei negre sau non-negre sau femei cu risc mai mare în studiul 003. Prin urmare, nu putem atribui diferitele rezultate diferențelor dintre populațiile de pacienți sau nivelul de risc., În plus, studiul 003 a fost de aproape patru ori mai mare decât studiul 002 și a fost alimentat în mod adecvat pentru a detecta reduceri similare ale riscului relativ, chiar și cu rate considerabil mai mici de nașteri premature recurente. Prin urmare, nu putem atribui lipsa de eficacitate în studiul 003 unei lipse de putere în proiectarea studiului.mai mult, proporția participanților care au atins punctele finale de eficacitate în studiul 003 a fost practic identică în grupurile Makena și placebo., Această lipsă a unei tendințe spre un efect de tratament a fost observată și în analizele de subgrup, inclusiv cele bazate pe rasă și alți factori de risc. Dacă rezultatele inconsistente ale studiilor ar fi fost disponibile la momentul cererii inițiale de introducere pe piață, am fi ajuns la concluzia că nu există dovezi suficiente de eficacitate. În mod similar, CDER este acum lăsat fără dovezi suficiente de eficacitate cu care să susțină părăsirea Makena pe piață.,simpatizăm cu femeile care sunt expuse riscului de naștere prematură recurentă care ar putea duce la deces sau efecte semnificative asupra sănătății pe tot parcursul vieții la nou-născuți, dar păstrarea pe piață a unui medicament care nu s-a dovedit a fi eficient pentru această utilizare nu le protejează sau promovează sănătatea. Rămânem angajați să colaborăm cu comunitatea științifică, părțile interesate și dezvoltatorii de medicamente pentru a accelera comercializarea medicamentelor eficiente și sigure pentru nașterea prematură.pentru moment, Makena rămâne disponibilă. Când CDER stabilește că un medicament trebuie retras, compania poate fi de acord să-l retragă sau să solicite o audiere publică., În acest caz, compania a solicitat o audiere. Comisarul FDA va decide dacă va acorda cererea și, dacă este acordată, va determina apoi dacă va retrage aprobarea.