grupa Farmacoterapeutică: Agenți pentru dermatita, cu excepția corticosteroizi, codul ATC: D11AH01
Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice
mecanismul de acțiune al tacrolimus în dermatita atopică nu este pe deplin înțeles. Deși au fost observate următoarele, semnificația clinică a acestor observații în dermatita atopică nu este cunoscută.,
Prin legarea sa la o anumită citoplasmatice immunophilin (FKBP12), tacrolimus inhibă calciu-dependente caile de transductie a semnalului în celulele T, prevenind astfel transcripția și sinteza de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 și a altor citokine cum ar fi GM-CSF, TNF-α și IFN-γ.in vitro, în celulele Langerhans izolate de pielea umană normală, tacrolimus a redus activitatea stimulatoare spre celulele T. De asemenea, s-a demonstrat că tacrolimus inhibă eliberarea mediatorilor inflamatori din mastocitele pielii, bazofilele și eozinofilele.,la animale, unguentul tacrolimus a suprimat reacțiile inflamatorii în modelele experimentale și spontane de dermatită care seamănă cu dermatita atopică umană. Tacrolimus unguent nu a redus grosimea pielii și nu a provocat atrofie cutanată la animale.
la pacienții cu dermatită atopică, ameliorarea leziunilor cutanate în timpul tratamentului cu tacrolimus unguent a fost asociată cu o expresie redusă a receptorului Fc pe celulele Langerhans și o reducere a activității lor hiperstimulatoare către celulele T. Tacrolimus unguent nu afectează sinteza colagenului la om., eficacitatea și siguranța clinică eficacitatea și siguranța Protopic au fost evaluate la peste 18500 pacienți tratați cu tacrolimus unguent în studii clinice de fază I-fază III. Datele din șase studii majore sunt prezentate aici.într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, cu durata de șase luni, s-a administrat tacrolimus unguent 0,1% de două ori pe zi la adulți cu dermatită atopică moderată până la severă și s-a comparat cu un regim terapeutic cu corticosteroizi topici (0,1% butirat de hidrocortizon pe trunchi și extremități, 1% acetat de hidrocortizon pe față și gât)., Criteriul final principal de evaluare a fost rata de răspuns în luna 3, definită ca proporția de pacienți cu o îmbunătățire de cel puțin 60% a mEASI (aria eczemelor modificate și indicele de severitate) între momentul inițial și Luna 3. Rata de răspuns la 0,1% tacrolimus grup (71.6%) a fost semnificativ mai mare decât în topic cu corticosteroizi tratamentul pe bază de grup (50.8%; p<0.001; Tabelul 1). Ratele de răspuns în luna 6 au fost comparabile cu rezultatele la 3 luni. Tabelul 1: eficacitate în luna 3§ regim cu corticosteroizi topici = 0.,1% butirat de hidrocortizon pe trunchi și extremități, 1% acetat de hidrocortizon pe față și gât
§§ valori mai mari = îmbunătățire mai mare
incidența și natura majorității evenimentelor adverse au fost similare în cele două grupuri de tratament. În grupul tratat cu tacrolimus au apărut mai frecvent arsuri cutanate, herpes simplex, intoleranță la alcool etilic (înroșirea feței sau sensibilitatea pielii după consumul de alcool), furnicături cutanate, hiperestezie, acnee și dermatită fungică. Pe parcursul studiului nu au existat modificări relevante clinic ale valorilor de laborator sau ale semnelor vitale în niciunul dintre grupurile de tratament.,în cel de-al doilea studiu, copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 15 ani cu dermatită atopică moderată până la severă au primit tratament de două ori pe zi, timp de trei săptămâni, de 0, 03% tacrolimus unguent, 0, 1% tacrolimus unguent sau 1% acetat de hidrocortizon unguent. Criteriul final principal de evaluare a fost aria de sub curbă (ASC) a maeis ca procent din valoarea inițială medie pe perioada de tratament. Rezultatele acestui studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, au arătat că tacrolimus unguent, 0, 03% și 0, 1%, este semnificativ mai eficace (p<0.,001 pentru ambele) decât 1% acetat de hidrocortizon unguent (Tabelul 2).tabelul 2: eficacitate în săptămâna 3§ valori mai mici = ameliorare mai mare
incidența arsurilor cutanate locale a fost mai mare în grupurile de tratament cu tacrolimus decât în grupul cu hidrocortizon. Pruritul a scăzut în timp în grupul tratat cu tacrolimus, dar nu și în grupul tratat cu hidrocortizon. Pe parcursul studiului clinic nu au existat modificări relevante clinic ale valorilor de laborator sau ale semnelor vitale în niciunul dintre grupurile de tratament.,scopul celui de-al treilea studiu multicentric, dublu-orb, randomizat a fost evaluarea eficacității și siguranței tacrolimus unguent 0, 03% aplicat o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu administrarea de două ori pe zi a 1% acetat de hidrocortizon unguent la copii cu dermatită atopică moderată până la severă. Durata tratamentului a fost de până la trei săptămâni.tabelul 3: eficacitate în săptămâna 3§ valori mai mari = îmbunătățire mai mare
criteriul final principal de evaluare a fost definit ca scăderea procentuală a maeis de la momentul inițial până la sfârșitul tratamentului., O îmbunătățire semnificativ statistic mai fost prezentat o dată pe zi și de două ori pe zi 0.03% tacrolimus unguent, față de două ori pe zi, acetat de hidrocortizon unguent (p<0,001 pentru ambele). Tratamentul de două ori pe zi cu tacrolimus unguent 0,03% a fost mai eficace decât administrarea o dată pe zi (tabelul 3). Incidența arsurilor cutanate locale a fost mai mare în grupurile de tratament cu tacrolimus decât în grupul cu hidrocortizon. Pe parcursul studiului nu au existat modificări relevante clinic ale valorilor de laborator sau ale semnelor vitale în niciunul dintre grupurile de tratament.,
În al patrulea studiu, aproximativ 800 de pacienți (cu vârsta ≥2 ani) a primit 0.1% tacrolimus unguent, intermitent sau continuu, într-un open-label, pe termen lung, studiu de siguranță de până la patru ani, cu 300 de pacienți care primesc tratament pentru cel puțin trei ani și 79 de pacienți care primesc tratament pentru un minim de 42 de luni. Pe baza modificărilor față de momentul inițial ale scorului easi și ale suprafeței corporale afectate, pacienții, indiferent de vârstă, au prezentat o ameliorare a dermatitei atopice la toate momentele ulterioare., În plus, nu au existat dovezi de pierdere a eficacității pe toată durata studiului clinic. Incidența globală a evenimentelor adverse a avut tendința de a scădea pe măsură ce studiul a progresat la toți pacienții, indiferent de vârstă. Cele mai frecvente trei evenimente adverse raportate au fost simptome asemănătoare gripei (răceală, răceală comună, gripă, infecții ale căilor respiratorii superioare etc.), prurit și arsură a pielii. În acest studiu pe termen lung nu au fost observate evenimente adverse nedeclarate anterior în studii cu durată mai scurtă și/sau anterioare.,eficacitatea și siguranța tacrolimus unguent în tratamentul de întreținere al dermatitei atopice ușoare până la severe au fost evaluate la 524 pacienți în două studii clinice multicentrice de fază III cu design similar, unul la pacienți adulți (≥16 ani) și unul la copii și adolescenți (2-15 ani). În ambele studii, pacienții cu boală activă au intrat într-o perioadă deschisă (OLP) în care au tratat leziunile afectate cu tacrolimus unguent de două ori pe zi până când ameliorarea a atins un scor predefinit (evaluarea globală a investigatorului ≤ 2, adică, boală clară, aproape clară sau ușoară) timp de maximum 6 săptămâni. Ulterior, pacienții au intrat într-o perioadă de control dublu-orb al bolii (DCP) timp de până la 12 luni. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie tacrolimus unguent (0,1% adulți; 0,03% copii), fie vehicul, o dată pe zi, de două ori pe săptămână, în zilele de luni și joi. Dacă a apărut o exacerbare a bolii, pacienții au fost tratați cu tacrolimus unguent deschis de două ori pe zi timp de maxim 6 săptămâni, până când scorul IGA a revenit la ≤2.,
criteriul final principal De evaluare în ambele studii a fost numărul de exacerbările bolii necesită un „substanțiale de intervenție terapeutică” în timpul DCP, definite ca o exacerbare cu un IGA de 3-5 (de exemplu, moderată, severă și foarte severă a bolii) în prima zi de flare, și necesită mai mult de 7 zile de tratament. Ambele studii au arătat beneficii semnificative în cazul tratamentului de două ori pe săptămână cu tacrolimus unguent în ceea ce privește criteriile finale de evaluare primare și secundare principale pe o perioadă de 12 luni la o populație cumulată de pacienți cu dermatită atopică ușoară până la severă., Într-o subanaliză a unei populații cumulate de pacienți cu dermatită atopică moderată până la severă, aceste diferențe au rămas semnificative statistic (Tabelul 4). În aceste studii nu au fost observate evenimente adverse care nu au fost raportate anterior.
Tabel 4: Eficacitatea (moderată până la severă subpopulații)
DE: exacerbare a bolii
P<0.001 în favoarea tacrolimus unguent 0,1% (adulți) și 0.,03% (copii) pentru criteriile finale de evaluare primare și secundare cheie
a fost efectuat un studiu dublu-orb, randomizat, pe grupuri paralele, cu durata de șapte luni, la copii și adolescenți (2-11 ani) cu dermatită atopică moderată până la severă. Într-un braț, pacienții au primit Protopic 0, 03% unguent (n=121) de două ori pe zi timp de 3 săptămâni și apoi o dată pe zi până la clearance. În brațul comparator pacienții au primit 1% acetat de hidrocortizon unguent (HA) pentru cap și gât și 0,1% hidrocortizon butirat unguent pentru trunchiului și membrelor (n=111) de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, și, ulterior, HA două ori pe zi pe zonele afectate., În această perioadă toți pacienții și subiecții de control (n=44) a primit o imunizare primară și reluarea tratamentului cu o proteină-vaccin conjugat împotriva Neisseria menigitidis serogrup C.
obiectivul primar al acestui studiu a fost rata de răspuns la vaccinare, definit ca procentul de pacienți cu o bactericide a serului de anticorpi (SBA) titre ≥ 8 la 5-a săptămână de vizita. Analiza ratei de răspuns la săptămâna 5 a arătat echivalența între grupurile de tratament (hidrocortizon 98,3%, tacrolimus unguent 95,4%; 7-11 ani: 100% în ambele brațe). Rezultatele din grupul de control au fost similare.,răspunsul primar la vaccinare nu a fost afectat.