Madame Lelica

Radiatii induse de fibroză pulmonară se dezvoltă următoarele radioterapie pentru peretelui toracic și pulmonare maligne, afectează calitatea vieții și este de multe ori letale . În mod similar, formele idiopatice de fibroză pulmonară prezintă acumularea progresivă a matricei extracelulare care duce la insuficiență respiratorie ., În prezent, tratamentele pentru formele de fibroză pulmonară induse de radiații sau idiopatice sunt limitate și în mare parte ineficiente. Terapiile imunosupresoare pot fi dăunătoare în fibroza pulmonară idiopatică și sunt utilizate în fibroza indusă de radiații cu efect limitat . Dovezile în creștere sugerează că macrofagele sunt regulatori critici ai fibrozei pulmonare ; cu toate acestea, subtipurile implicate și mecanismele responsabile abia încep să fie înțelese., Macrofagele pulmonare sunt esențiale pentru imunitatea înnăscută și răspunsul la agenți patogeni sau leziuni, dar joacă, de asemenea, roluri importante în rezolvarea inflamației și vindecarea rănilor. Aceste celule imune versatile sunt compuse din populații eterogene cu origini diferite, care locuiesc în locații unice în plămân.macrofagele țesutului pulmonar pot fi împărțite în subseturi pe baza locațiilor anatomice: macrofage alveolare (AMs) și macrofage interstițiale (IMs)., AMs și IMs sunt separate pe baza diferențialului de exprimare a CD11c și CD11b și colonie factor de stimulare a receptorilor (CSFR) subtipuri . Am-urile rezidențiale provin din sacul de gălbenuș în timpul embriogenezei și sunt celule cu durată lungă de viață care se reînnoiesc în timpul homeostaziei . În plus, AMs provin postnatal din monocitele circulante recrutate printr-o axă CCL2/CCR2 ., Un studiu care a comparat rezident și-a recrutat AMs timpul experimentale pulmonar acut prejudiciul constatat recrutat AMs îmbogățit pentru sistemul imunitar semnalizare, inflamație și glicolitice și arginină metabolismul, întrucât rezident AMs-au caracterizat prin proliferarea, ciclul acidului tricarboxilic, aminoacizi și acizi grași metabolismul căi .IMs sunt derivate atât din macrofage ale sacului de gălbenuș, cât și din monocite derivate din măduva osoasă și pot fi reumplute prin monocite circulante . Trei populații distincte de IMs se disting prin markeri de suprafață și rate de cifra de afaceri., În mod colectiv, populațiile de IM cuprind ∼9% din celulele mieloide extravasculare din plămâni, în timp ce AMs constituie ∼75% din acest grup de celule . În special, expresie a CSF2R este proeminent pe AMs în timp ce CSF1R caracterizează toate IM subtipuri care sunt de lungă durată în timpul homeostaziei dar nu în cele din urmă umple de circulație .macrofagele sunt adesea găsite în imediata apropiere a site-urilor fibrogenice și pot contribui la inflamația cronică pentru a promova fibroza progresivă., Studiile recente indică rolurile populațiilor specifice de macrofage în diferite forme de fibrogeneză, dar utilizarea unor markeri diferiți pentru a clasifica AMs versus IMs și diferite metode de epuizare în diferite studii fac comparații dificile. În plus, după leziune, monocitele sunt recrutate în plămâni și se diferențiază în macrofage derivate din monocite care pot intra atât în spații alveolare, cât și în spații interstițiale ., În fibroza pulmonară indusă de bleomicină, AMs derivați de monocite (recrutați), mai degrabă decât AMs sau IMs rezidenți în țesut, sunt necesari pentru dezvoltarea fibrozei, iar transcriptomul AMs recrutat față de rezident diferă semnificativ . În schimb, într-o leziune repetată a modelului de fibroză indusă de celule epiteliale alveolare de tip II, macrofagele nerezidente derivate din monocite Ly6Chi conduc fibroza . În acest număr al European Respiratory Journal, Meziani et al. identificat gr-1-IMs ca populația macrofagelor pulmonare necesare pentru dezvoltarea fibrozei induse de radiații., Dacă numărați, adică trei forme diferite de fibroză pulmonară care implică trei tipuri diferite de macrofage pulmonare găsite atât în spațiile alveolare, cât și în cele interstițiale ca șoferi ai bolii. Deci, este locația, originea sau activarea fenotipului macrofagelor care contează?polarizarea M1 / M2 a fost definită inițial prin răspunsurile diferențiate ale macrofagelor la stimularea in vitro cu interferon-γ sau interleukină-4 ., Macrofagele M1 mediază rezistența la agenți patogeni, dar contribuie și la distrugerea țesuturilor, în timp ce macrofagele M2 sunt mai puțin toxice pentru microbi și celulele gazdă, au funcții antiinflamatorii și reparative , dar sunt adesea implicate în vindecarea aberantă a rănilor care duce la fibroză în rinichi, vezică, ficat și plămâni . Cu toate acestea, această paradigmă M1/M2 reprezintă extremele spectrului, în timp ce macrofagele activate in vivo pot obține fenotipuri mixte ., În plus, macrofagele pulmonare sunt foarte plastice și pot obține fenotipuri de activare tranzitorie în loc să obțină stări diferențiate terminal .

Meziani și colab. s-a constatat că atât AMs cât și IMs au crescut la 20 de săptămâni post-radiație atunci când fibroza progresează. IMs prezintă un fenotip puternic M2 la 20 de săptămâni, după cum reiese din reglarea în sus a CD206, o creștere de 400 de ori a ARNm arginazei și reglarea în jos a markerilor M1. În schimb, AMs prezintă fenotipuri mixte M1/M2., Profitând de capacitatea de liposomi administrat intranazal pentru a epuiza atât rezident și-a recrutat AMs versus capacitatea de CSF1R neutralizare specific diminuează IMs, acest studiu a arătat în mod convingător epuizarea IMs din săptămână 15-20 post-limitele de expunere la radiații de dezvoltare de radiatii induse de fibroză pulmonară. Autorii au descoperit, de asemenea, infiltrarea crescută a macrofagelor cu fenotipuri asemănătoare M2 în parenchimul fibrozei pulmonare induse de radiații umane., Izbitor, într-o co-sistem de cultură numai IMs izolat de fibroase plămâni, dar nu AMs, ar putea induce fibroblastele să producă α-actina mușchiului neted și transformarea growth factor-β, distinctive ale myofibroblast diferențiere. Luate împreună, aceste date stabilesc rolul critic al IMs în acest model.implicarea populațiilor macrofage distincte în diferite modele de fibroză pulmonară poate reflecta diferite căi de fibrogeneză., Radiatii induse de fibroză pulmonară se dezvoltă peste 20 de săptămâni și implică leziuni în parenchimul pulmonar, precum și a spațiilor alveolare, în timp ce intratraheală bleomicina sau leziuni repetitive de tip II epiteliul alveolar duce la fibroza în 2-3 săptămâni, cu daune de natură limitată a epiteliului pulmonar. În plus, fibroza pulmonară indusă de bleomicină se auto-limitează după 28 de zile și se remite adesea în 8-12 săptămâni ., Interesant este că, în urma tratamentului cu bleomicină, monocitele se diferențiază continuu de AMs recrutat, dar în urma rezoluției, aceste AMs derivate din monocite devin din ce în ce mai asemănătoare cu AMs rezidente în țesut în profilurile de expresie a genelor . În mod similar, IMs crește în timpul fibrozei pulmonare induse de radiații , sugerând acumularea IMs derivată din monocite. Astfel, se pare că tema comună poate fi macrofagele asociate cu patologia fibrozei pulmonare derivă cel mai adesea din monocitele circulante, indiferent de localizarea în spațiul alveolar versus interstițial., Credem că localizarea și durata leziunii sunt factori care influențează locul în care aceste celule se acumulează în cele din urmă în diferitele forme de fibroză pulmonară.dacă originea dictează patogeneza, aceasta ridică posibilitatea terapiei direcționate prin blocarea recrutării macrofagelor derivate din monocite. CCR2 epuizarea fost prezentat pentru prima dată limită de bleomicina induse de fibroză în 2001 și este, de asemenea, esențială pentru epiteliale-prejudiciu model si radiatii induse de fibroză pulmonară , deci este CCL2/CCR2 magia țintă? S-ar putea să nu fie atât de simplu., Lucrările recente într-un model de interleukina-17-dependente herpesvirus induse de fibroza post-transplant de celule stem surprinzător arătat că CCR2 pierdere a făcut boala mai rau , ceea ce sugerează diferențe semnificative în fibroza legate de patogen stimul față de steril prejudiciu. Mai mult, un studiu de fază 2 al unei terapii anti-ccl2 a fost oprit precoce pentru rezultate slabe în fibroza pulmonară idiopatică și a dus în mod neașteptat la niveluri mai mari de CCL2 la pacienți., Direcționarea receptorului este probabil să fie mult mai eficientă, având în vedere că ccr2 poate lega mai mulți liganzi, dar nu există rapoarte de terapie direcționată CCR2 în fibroza pulmonară. Cu toate acestea, există un studiu al unui antagonist dublu CCR2/CCR5 efectuat în fibroza hepatică .identificarea IMs ca factor major al fibrozei pulmonare induse de radiații oferă noi strategii terapeutice orientate către CSF1R. CSF1R este, de asemenea, puternic exprimat în macrofage asociate tumorii, despre care se crede că sunt permisive tumoral și imunosupresoare ., Studiile clinice ale inhibitorilor CSF1R în terapia cancerului sunt în curs de desfășurare și s-ar putea imagina această terapie repurposed pentru fibroza pulmonară indusă de radiații. Va fi interesant să vedem dacă studiile viitoare privind bleomicina și modelele de leziuni ale celulelor epiteliale arată beneficii în urma neutralizării CSF1R pentru a ajuta la clarificarea în continuare a întrebărilor de origine față de locație. În timp ce Meziani și colab., studiul specifică importanța IMs asemănătoare M2 în fibroza pulmonară indusă de radiații, IMs sunt puternic imunosupresoare, iar o eliminare totală determină hipersensibilitate la inducerea astmului și accelerează boala acută grefă versus gazdă în setările de transplant de celule stem hematopoietice . Astfel, prudența este justificată atunci când se analizează strategiile de epuizare IM ca terapeutice. În timp ce juriul este „în” în ceea ce privește rolul macrofagelor în fibroza pulmonară, avem încă nevoie de mai multe cercetări pentru a înțelege cum, când și unde să vizăm aceste celule în beneficiul terapeutic.,

i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal” > primit 16 ianuarie 2018., i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”> acceptat 20 februarie 2018.

• Copyright ©ERS 2018