în Europa secolului al XVIII-lea, variola a fost larg răspândită, pretinzând aproximativ 400.000 de vieți în fiecare an, inclusiv cinci monarhi domnitori. Cercetătorii estimează că între 20% și 60% din toate persoanele infectate și 80% din copiii infectați au murit din cauza bolii. Supraviețuitorii au avut adesea un anumit grad de cicatrizare permanentă, cu un număr de indivizi care și-au pierdut buzele, nasul sau țesutul urechii., Variola a provocat, de asemenea, cicatrizarea corneei și a fost responsabilă pentru o treime din orbire.cercetătorii timpurii au recunoscut că supraviețuitorii variolei au devenit imuni la boală. Încă din 1000 CE, vindecătorii chinezi au început să inoculeze pacienții prin zgârierea materiei dintr-o durere de variolă și suflarea materialului pulverizat în nasul unui pacient sănătos.
Inoculare, cea mai veche forma de vaccinare și în acest caz mentionat ca variolation (pentru a proteja împotriva virusului Variolei), a fost introdus în Europa și America de Nord în secolul al 18-lea., În acest timp, procedura a fost efectuată în mod obișnuit prin frecarea crustelor de variolă sub formă de pulbere sau a lichidului din pustule în zgârieturi superficiale făcute în pielea unui individ sănătos. Pacientul ar dezvolta pustule identice cu cele cauzate de variola, dar, de obicei, rezultând într-o boală mai puțin severă. Variolation nu a fost fără riscuri, cu toate acestea, ca variolated persoane ar putea suferi de variolă în sine sau de a deveni infectate cu alte boli neintenționat transferat de procedură, cum ar fi sifilisul.,în 1757, unul dintre miile de copii tratați prin variolare a fost Edward Jenner, în vârstă de opt ani. Ca băiat, Jenner a avut un interes puternic pentru științe și natură, ceea ce l-a dus la studiul medicinei, chirurgiei și chiar zoologiei. În cele din urmă s-a stabilit în Anglia rurală, în afara Londrei, și a început să practice medicina.ca parte a practicii sale, Jenner a efectuat variolarea pacienților săi. În acest cadru rural, el a aflat că lactatele și alte persoane care au contractat cowpox, o infecție minoră marcată de câteva pustule, nu vor contracta mai târziu variola.,El a observat, de asemenea, că nu poate inocula cu succes astfel de persoane cu variolă. Observând această legătură, Jenner a concluzionat că cowpox nu numai protejat împotriva variolei, dar ar putea fi, de asemenea, transmis de la o persoană la alta ca un mecanism deliberat de protecție.în mai 1796, Jenner a întâlnit o tânără lăptăreasă, Sarah Nelms, care avea leziuni proaspete de cowpox. Folosind materialul din leziunile ei, Jenner i-a inoculat pe James Phipps. Copilul a dezvoltat o febră ușoară și și-a pierdut pofta de mâncare, dar după zece zile era în spirite bune., În iulie, Jenner a inoculat din nou băiatul, de data aceasta cu variolă proaspătă. Nici o boală nu sa dezvoltat și Jenner a concluzionat că protecția a fost completă. Astăzi știm că în urma infecției cu virusul cowpox, persoana infectată a câștigat capacitatea de a recunoaște virusul variolei similare din antigenele sale în formă similară și a fost capabilă să se apere împotriva acesteia mai eficient.