ARTICOLUL ORIGINAL
Douăzeci și cinci de miligrame de citrat de clomifen prezintă efect pozitiv asupra tratamentul de sex masculin deficit de testosteron – un studiu prospectiv
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Cecil
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brazilia
Corespondență să
REZUMAT:
INTRODUCERE: Masculin deficit de testosteron este asociat cu rea funcției sexuale și a calității vieții (QoL)., Scopul acestui studiu a fost de a determina dacă o doză zilnică de 25 mg citrat de clomifen (CC) este eficientă în stimularea căii endogene de producție a testosteronului și pentru a aborda aplicabilitatea acestui medicament ca opțiune terapeutică pentru hipogonadismul simptomatic.
materiale și metode: acesta a fost un studiu prospectiv. Bărbații cu dorință sexuală scăzută și niveluri de testosteron (t) sub 400 ng/dL au fost selectați pentru a primi CC. Au fost obținute probe de sânge pentru a determina măsurătorile inițiale ale serului t, estradiolului, LH, profilului lipidic și glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar., Fiecare pacient a fost tratat cu o doză zilnică de 25 mg CC timp de cel puțin 3 luni. Pacienții au fost întrebați dacă au prezentat reacții adverse legate de utilizarea CC și dacă au prezentat o îmbunătățire a profilului lor sexual. Probele asociate T-test a fost utilizat pentru a analiza răspunsurile la terapie.
rezultate: cohorta noastră a constat din 125 de bărbați cu hipogonadism și libido scăzut. Vârsta medie a fost de 62 ani (±11,1 ani). Valorile t serice au variat de la 309 ng/dL (valoare inițială, medie) la 642 ng/dL (3 luni după inițierea CC, valoare medie) (p < 0, 001)., Nivelurile de colesterol seric au variat între 197 și 186 mg/dL (p = 0, 003). Nu au existat diferențe semnificative statistic la compararea colesterolului HDL pre și post-tratament, a trigliceridelor, a glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar și a prolactinei. Toți bărbații au raportat îmbunătățiri ale scorurilor QoL post-tratament. Nu s-au înregistrat evenimente adverse grave.
concluzii: CC a fost eficace în stimularea producției endogene de testosteron. Un nivel mai scăzut al colesterolului total a fost verificat după trei luni de tratament., Acest medicament trebuie considerat o opțiune terapeutică pentru unii pacienți cu deficit simptomatic de testosteron masculin.deficitul de testosteron masculin este un sindrom asociat cu modificări ale profilului hormonal care afectează negativ libidoul, funcția sexuală, starea de spirit, comportamentul, masa corporală slabă și densitatea osoasă (1)., De fapt, deficitul de testosteron a fost implicat cu scăderea calității erecțiilor, pierderea libidoului, osteoporoza, creșterea în greutate, slăbiciunea musculară, scăderea masei corporale slabe, diabetul zaharat și modificările cognitive (2). Scăderea testosteronului seric (T) se poate datora insuficienței testiculare primare (3) și/sau disfuncției axei hipotalamo-pituitare (4). Această deficiență la bărbații în vârstă este asociată cu creșterea greutății corporale, a țesutului adipos și a estrogenilor, datorită conversiei periferice A T la estradiol (5)., Mecanismul de feedback negativ din excesul de estradiol are ca rezultat o secreție LH (hormon luteinizant) paradoxal scăzută din hipofiză, în ciuda unui nivel t fiziologic scăzut (1).în prezent, cel mai frecvent tratament al deficitului simptomatic de testosteron masculin este terapia T cu diferite metode de administrare transdermică, orală și injectabilă. Scopul principal al înlocuirii T este de a atinge intervalul normal al nivelurilor serice T și de a obține efectul pozitiv asupra plângerilor., Cu toate acestea, acest tratament poate fi asociat cu iritarea pielii, ginecomastia, sensibilitatea mamelonului, atrofia testiculară și scăderea numărului de spermatozoizi (5). Înlocuirea t determină suprimarea axei hipotalamo-hipofizo-gonadale printr-un mecanism de feedback negativ (1,6). Nivelurile scăzute ale hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH), la rândul lor, scad în continuare producția de hormon luteinizant (LH) și hormon de stimulare a foliculului (FSH) de către glanda pituitară. Nivelurile scăzute de LH se traduc în producția scăzută de T de către celulele Leydig din testicule., Reducerea FSH poate duce la suprimarea spermatogenezei (1).inhibarea fiziologică a secreției de gonadotropină hipofizară la bărbați de către T este mediată în principal prin aromatizare la estrogen, care inhibă secreția hipotalamică a GnRH. Clomifenul citrat este un antagonist slab al receptorilor de estrogen și, prin urmare, poate fi considerat un modulator selectiv al receptorilor de estrogen., Ea concurează cu estradiolul pentru receptorii de estrogen la nivelul hipotalamusului și blochează mecanismul normal de feedback negativ al estradiolului circulant asupra hipotalamusului, împiedicând estrogenul să limiteze producția de GnRH. Creșterea nivelului de GnRH stimulează apoi glanda pituitară să elibereze mai mult FSH și LH, rezultând o creștere a producției de spermă și t de către testicule (7-9).un număr limitat de publicații au demonstrat eficacitatea CC în tratamentul atât al hipogonadismului masculin, cât și al infertilității masculine (1,10,11)., Deși a fost raportat răspunsul biochimic al pacienților cu hipogonadism masculin la CC, există foarte puține date cu privire la rezultatele subiective ale bărbaților tratați cu CC pentru hipogonadism (4).scopul acestui studiu a fost de a determina dacă o doză zilnică de 25 miligrame de citrat de clomifen este eficientă în stimularea acestei căi endogene de producție a T (prin creșterea nivelurilor serice de T) și în ameliorarea simptomelor hipogonadismului (răspuns subiectiv).,cohorta noastră, dintr-un singur centru, a constat din bărbați cu dorință sexuală scăzută, t normal scăzut (definit ca T total seric între 300 și 400 ng/dL) sau sub T normal (definit ca T total seric < 300 ng/dL) și niveluri normale de LH. Nivelurile de ser Total T au fost măsurate în probele de sânge de dimineață prin kit automatizat de imunotestare la chemiluminescență (Centaur®, Siemens). Dacă pacientul sa plâns de scăderea libidoului și a prezentat niveluri scăzute de testosteron, el a repetat T, LH, profilul lipidic, glucoza și prolactina., Bărbaților cu niveluri de LH peste normal, care indică insuficiență testiculară primară, nu li s-a oferit tratament CC. De asemenea, au fost excluși bărbații care au prezentat valori anormale ale PSA (PSA ≥ 2, 5 ng/mL la bărbații cu vârsta ≤ 55 ani sau PSA ≥ 4 ng/mL la bărbații cu vârsta > 55 ani). Alte criterii de excludere au fost evenimentele tromboembolice anterioare, suspiciunea clinică de neoplazie mamară și/sau incapacitatea pacientului de a-și da consimțământul în cunoștință de cauză. Decizia de a trata pacienții cu CC a fost lăsată la discreția urologului și a alegerii pacientului după discutarea opțiunilor de tratament., Orice rezultate fizice anormale au fost raportate.fiecare pacient a fost tratat cu o doză zilnică de 25 mg citrat de clomifen și urmărit prospectiv. La fiecare evaluare (la fiecare 3 luni) au trebuit să răspundă la o întrebare de evaluare globală despre tratament (acest tratament ți-a îmbunătățit simptomele pe baza plângerilor sexuale? – libido și erecții). Toți pacienții au fost pe medicamente timp de cel puțin 3 luni. Urmărirea noastră medie a fost de 6 luni. Dacă pacientul a avut o îmbunătățire a T la acel moment, au rămas sub tratament pe o perioadă nedeterminată, dar dacă nu a existat nici un răspuns, au oprit medicamentul., Aceleași măsurători de laborator au fost efectuate la fiecare 3 luni după aceea.
analiza statistică a fost efectuată utilizând SPSS® cu valori P < 0,05 considerate semnificative statistic. De asemenea, au fost raportate deviația medie și standard a variabilelor studiate. Testul T al studentului a fost utilizat pentru a compara mijloacele pre și post tratament ale serului T și ale altor variabile. Pacienții au fost stratificați în funcție de vârsta lor pentru a analiza rezultatele tratamentului. Analiza varianței (ANOVA) a fost utilizată pentru a compara mai mult de două mijloace simultan., Testul Chi square a fost utilizat pentru a analiza rezultatele subiective (întrebarea de evaluare globală: da sau nu) în funcție de vârsta pacientului.
aprobarea etică pentru studiu a fost obținută în conformitate cu cerințele instituționale locale și a fost obținut consimțământul informat în scris de la toți subiecții.principala măsură a rezultatului din această lucrare este modificarea nivelului T după administrarea citratului de clomifen la bărbații hipogonadali., În acest studiu, eficacitatea biochimică este definită ca o creștere a serului t la intervalul normal mediu (peste 500 ng/dL; interval normal 206 ng/dL-1200 ng/dL, imunotest chemiluminescență – Centaur®, Siemens).cohorta noastră a constat din 125 de bărbați cu hipogonadism cu T normal sau sub normal și LH scăzut sau normal asociat cu o plângere de pierdere sau scădere a libidoului. Pacienții au fost înrolați prospectiv în perioada ianuarie 2008-decembrie 2009. Vârsta medie a fost de 62 ani (± 11,2 ani). Ser T nivele variat de la 310.27 ± 95.96 ng/dL (de bază) pentru a 669.03 ± 239.,68 ng / dL (3 luni după inițierea CC) (p < 0, 001) (Figura-1). Adică colesterolului seric au variat de la 197.50 ± 39.03 mg/dL (de bază) pentru a 187.35 ± 37.48 mg/dL (3 luni după CC inițiere) (p = 0,001). Nu au existat diferențe semnificative statistic la compararea colesterolului HDL pre și post-tratament, a trigliceridelor, a glucozei plasmatice în condiții de repaus alimentar și a prolactinei (Tabelul-1).,
Șaizeci și opt la sută dintre pacienți (n = 85) au avut un răspuns pozitiv pentru Evaluarea Globală Întrebare (a Făcut acest tratament ameliora simptomele bazează pe plângeri sexuale?). Creșterile medii ale serului T au fost mai mari pentru pacienții care au avut un răspuns pozitiv la întrebarea de evaluare globală.răspunsurile obiective și subiective depindeau mai ales de vârsta pacientului. Cu cât pacientul a fost mai tânăr, cu atât mai mare a fost creșterea serului T (Tabelul-2) și șansa unui scor QoL pozitiv. Creșterile medii ale T serice au fost de 465,4 ng/dL, 351,9 ng/dL și 288.,7 ng / dL pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 30 și 50 de ani (n = 22), 51 până la 70 de ani (N = 77) și, respectiv, ≥ 71 de ani (n = 26). Creșterea medie a t serică a pacienților mai tineri (30 până la 50 de ani) a fost statistic mai mare decât creșterea medie a pacienților mai în vârstă (de exemplu. 51 până la 70 de ani, p = 0,04; ≥ 71 ani, p = 0,006) (Figura-2).
nu s-au înregistrat evenimente adverse grave în timpul perioadei de studiu. Șase pacienți (5%) s-au plâns de sensibilitatea mamelonului. Această plângere a persistat pe tot parcursul tratamentului pentru unii pacienți, iar pentru alții a dispărut spontan.,populația lumii crește și îmbătrânește. În zilele noastre nu mai există îndoieli că bătrânii au o scădere a nivelului seric de testosteron. Hipogonadismul la bărbații în vârstă are ca rezultat o scădere constantă a nivelului de testosteron la o rată de 1% pe an după vârsta de 40 de ani (12). Există o relație inversă între nivelurile scăzute de testosteron seric și prezența plângerilor sexuale. Este important să se consolideze faptul că diagnosticul de hipogonadism depinde de datele laboratoriale (testosteron subnormal sau scăzut normal) și de simptomele clinice (13).,de fapt, credem că mai mult de 20% dintre pacienții cu vârsta peste 60 de ani prezintă semne și simptome de hipogonadism. Wu și colab. recent a găsit 17% din hipogonadismul simptomatic (testosteron total mai mic de 320 ng/dL) la o populație de 3369 de bărbați cu vârste cuprinse între 40 și 79 de ani (14). Acești pacienți hipogonadici au plângeri cu privire la starea de spirit, memoria, activitățile fizice afectate, slăbiciunea, libidoul diminuat și disfuncția erectilă (15,16).terapia cu testosteron a fost indicată pentru tratamentul pierderii libidoului și a disfuncției erectile la bărbații hipogonadali., Scopul terapiei cu testosteron este de a menține nivelurile fiziologice ale acestui hormon. O cuantificare brută a cantității minime de testosteron total necesară pentru erecțiile nocturne a indicat că 200 ng/dL de testosteron total a fost adecvat pentru răspunsul maxim (17). ISSAM (Societatea Internațională pentru studiul îmbătrânirii bărbaților) sugerează că valorile T totale sub 200 ng/dL reprezintă hipogonadism și ar trebui tratate (15), iar bărbații cu nivel T între 200 ng/dL și 400 ng/dL ar putea experimenta un studiu terapeutic al suplimentului T., În ciuda faptului că terapia T nu imită secreția normală a hormonului circadian, este în general de succes.clomifenul citrat (CC) este un medicament ovulator nesteroidian administrat pe cale orală, utilizat în mod obișnuit în managementul infertilității feminine. Acest medicament are proprietăți estrogenice și antiestrogenice și crește steroidogeneza (18). CC sa dovedit a crește nivelurile de T atât la bărbații hipogonadali normali, cât și la cei impotenți, reflectând probabil primatul estrogenului asupra T în reglarea feedback-ului funcției gonadale masculine., Într-un studiu mic, dublu orb, controlat cu placebo, încrucișat al clomifenului împotriva placebo la bărbații impotenți cu hipogonadism secundar, Guay și colab. a observat o creștere semnificativă a t cu clomifen (19). Tenover și colab. de asemenea, sa constatat o îmbunătățire a nivelului seric al T într-un grup de zece bărbați care utilizează CC cronic (6). Recursul CC în tratamentul hipogonadismului hipogonadotropic funcțional la bărbați constă în restabilirea reglementării și funcției fiziologice a feedback-ului hipotalamo-hipofizo-gonadal (20). Guay și colab., au avut rezultate bune asupra libidoului și erecțiilor atunci când pacienții lor 173 au folosit 50mg de 3 ori pe săptămână. Șaptezeci și cinci la sută au avut o îmbunătățire a funcției erectile și 39% au revenit la funcția sexuală normală (21). Cu toate acestea, corectarea deficitului de testosteron poate avea și alte efecte benefice. Acestea pot include creșterea energiei și bunăstării, precum și prevenirea anemiei sau a pierderii osoase, în funcție de severitatea hipogonadismului., Dacă pacienții nu își pot menține nivelul de testosteron în limite normale după întreruperea clomifenului, trebuie luată în considerare înlocuirea permanentă a testosteronului cu injecție intramusculară, plasturi transdermici sau geluri (21).în studiul nostru, am utilizat o doză zilnică orală scăzută de citrat de clomifen (25mg) la 125 de bărbați cu o vârstă medie de 62 de ani. Toți pacienții au avut niveluri scăzute normale sau sub valorile normale ale T și toți s-au plâns de scăderea sau pierderea libidoului. Au fost înscriși și urmăriți prospectiv. Valorile t Post-tratament au crescut în medie cu 115%., Atât răspunsurile obiective, cât și cele subiective au fost mai impresionante la pacienții mai tineri. Având în vedere că clomifenul acționează pe axa centrală, stimulând în cele din urmă producția de testosteron de către testicule, bărbații tineri ar putea beneficia mai mult decât vârstnicii, teoretic având o rezervă majoră de celule testiculare.
în acest studiu, nu am folosit un chestionar QOL validat. Aceasta reprezintă o limitare. Cu toate acestea, întrebarea de evaluare globală ar putea oferi câteva informații despre răspunsul subiectiv la tratament. Mai mult, urmărirea noastră medie a fost de numai 6 luni (urmărire pe termen scurt)., Sunt necesare studii suplimentare pentru a evalua rezultatele pe termen lung în ceea ce privește utilizarea citratului de clomifen în tratamentul deficitului de testosteron masculin.datele noastre au arătat că o doză zilnică de citrat de clomifen 25mg a fost eficientă în stimularea producției t endogene într-o scurtă urmărire. Pe de altă parte, nivelurile mai scăzute ale colesterolului total au fost verificate după 3 luni de tratament. Atât răspunsurile obiective, cât și cele subiective la CC au depins mai ales de vârsta pacientului: cu cât pacientul era mai tânăr, cu atât mai mare a fost creșterea serului T și șansa unui scor QoL pozitiv., Nu s-au înregistrat evenimente adverse grave în timpul perioadei de studiu. Acest medicament trebuie considerat o opțiune terapeutică pentru pacienții cu deficit simptomatic de testosteron masculin.
CONFLICT de interese
nici unul declarat.
2. Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O ‘ Donnell AB, McKinlay JB: relația dintre libidou și nivelul de testosteron la bărbații în vârstă. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2509-13.
3. Neaves WB, Johnson l, Porter JC, Parker CR Jr, Petty CS: numere de celule Leydig, producția zilnică de spermă și nivelurile serice de gonadotropină la bărbații în vârstă. J Clin Endocrinol Metab., 1984; 59: 756-63.
4. Taylor F, Levine L: citrat de clomifen și terapie de substituție cu gel de testosteron pentru hipogonadismul masculin: eficacitatea și costul tratamentului. J Sex Med. 2010; 7 (1 Pt 1): 269-76.
6. Morales A, Heaton JP, Carson CC 3rd: Andropause: un termen impropriu pentru o entitate clinică adevărată. J Urol. 2000; 163: 705-12.
7. Ioannidou-Kadis S, Wright PJ, Neely RD, Quinton R: inversarea completă a hipogonadismului hipogonadotropic izolat cu debut la adulți cu citrat de clomifen. Fertil Steril. 2006; 86: 1513.e5-9.
8. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe l Jr.,: O revizuire farmacologică a modulatorilor selectivi ai receptorilor de estrogen. Actualizare Reprod Zumzet. 2000; 6: 212-24.
9. Tenover JS, Bremner WJ: efectele îmbătrânirii normale asupra răspunsului axei hipofizo-gonadale la administrarea cronică de clomifen la bărbați. J Androl. 1991; 12: 258-63.
11. Whitten SJ, Nangia AK, Kolettis PN: Selectați pacienții cu hipogonadism hipogonadotropic poate răspunde la tratamentul cu citrat de clomifen. Fertil Steril. 2006; 86: 1664-8.
12., Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR; Baltimore Studiul Longitudinal al îmbătrânirii: efectele longitudinale ale îmbătrânirii asupra nivelului total de testosteron seric și liber la bărbații sănătoși. Baltimore studiu Longitudinal al îmbătrânirii. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 724-31.
13. Black AM, Day AG, Morales A: fiabilitatea evaluării clinice și biochimice în hipogonadismul simptomatic cu debut tardiv: se poate face un caz pentru un studiu terapeutic de 3 luni? BJU Int. 2004; 94: 1066-70.
16. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, și colab.,: Terapia cu testosteron la bărbații adulți cu sindroame de deficit de androgeni: o orientare clinică a Societății endocrine. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1995-2010. Erratum în: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2688.
18. Tan RS, Vasudevan D: utilizarea citratului de clomifen pentru a inversa andropauza prematură secundară abuzului de steroizi. Fertil Steril. 2003; 79: 203-5.
19. Guay LA, Bansal S, Heatley GJ: Efect creșterea nivelului de testosteron endogen în impotent bărbați cu hipogonadism secundar: dublu-orb, controlat cu placebo, cu citrat de clomifen. J Clin Endocrinol Metab., 1995; 80: 3546-52.
20. Burge MR, Lanzi RA, Skarda ST, Eaton RP: hipogonadismul hipogonadotropic idiopatic la un alergător masculin este inversat de citrat de clomifen. Fertil Steril. 1997; 67: 783-5.
21. Guay AT, Jacobson J, Perez JB, Hodge MB, Velasquez e: clomifenul crește nivelul de testosteron liber la bărbații cu hipogonadism secundar și disfuncție erectilă: cine beneficiază și nu beneficiază? Int J Impot Res. 2003; 15: 156-65.