5.1 Proprietăți Farmacodinamice
Mecanism de acțiune.
Finasterida este un inhibitor competitiv și specific al 5α-reductazei de tip II cu care formează lent un complex enzimatic stabil. Cifra de afaceri din acest complex este extrem de lentă (T1/2 ~ 30 zile). Finasterida nu are afinitate pentru receptorul androgenic și nu are efecte androgenice, antiandrogenice, estrogenice, antioestrogenice sau progestative., Inhibarea acestei enzime blochează conversia periferică a testosteronului în dihidrotestosteronul androgen (DHT), ducând la scăderi semnificative ale concentrațiilor de DHT serice și tisulare. Finasterida produce o reducere rapidă a concentrației serice de DHT, atingând o suprimare semnificativă în decurs de 24 de ore de la administrare.
foliculii de păr conțin 5α-reductază de tip II. La bărbații cu căderea părului cu model masculin, scalpul balding conține foliculi de păr miniaturizați și cantități crescute de DHT. Administrarea finasteridei scade concentrațiile scalpului și ale DHT serice la acești bărbați., În plus, bărbații cu deficiență genetică de tip II 5α-reductază nu suferă de căderea părului cu model masculin. Aceste date și rezultatele studiilor clinice confirmă faptul că finasterida inhibă procesul responsabil de miniaturizarea foliculilor de păr ai scalpului, ducând la inversarea procesului de chelie.
farmacodinamică.
Finasterida nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor circulante de cortizol, estradiol, prolactină, hormon de stimulare tiroidiană sau tiroxină și nici nu a afectat profilul lipidic plasmatic (de exemplu, colesterol total, lipoproteine cu densitate scăzută, lipoproteine cu densitate mare și trigliceride) sau densitate minerală osoasă. În studiile cu finasteridă, nu au fost detectate modificări semnificative clinic ale hormonului luteinizant (LH) și ale hormonului foliculostimulant (FSH). Nivelurile stimulate ale hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) de LH sau FSH nu au fost modificate, ceea ce indică faptul că controlul de reglementare al hipotalamo-hipofizo-testicularaxiei nu a fost afectat. Nu a existat niciun efect asupra parametrilor spermei la bărbații tratați cu finasteridă 1 mg/zi timp de 48 săptămâni.,
Finasterida pare să inhibe atât metabolismul steroizilor C19 cât și C21 și, prin urmare, pare să aibă un efect inhibitor atât asupra activității 5α-reductazei hepatice cât și periferice de tip II. Metaboliții DHT serici androstenediol glucuronid și androsteron glucuronid au fost, de asemenea, reduse semnificativ. Acest model metabolic este similar cu cel observat la persoanele cu deficiență genetică de tip II 5α-reductază care au scăzut semnificativ nivelurile de DHT și care nu suferă de căderea părului cu model masculin.
studii clinice.,
eficacitatea finasteridei a fost demonstrată la bărbați (88% caucazieni) cu alopecie androgenetică ușoară până la moderată (căderea părului de tip masculin) între 18 și 41 de ani. Au existat trei studii dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, cu durata de 12 luni. Cele două obiective principale au fost numărarea părului și autoevaluarea pacientului; cele două obiective secundare au fost evaluarea investigatorului și evaluarea fotografiilor. Cele trei studii au fost efectuate pe 1 879 de bărbați cu căderea părului ușoară până la moderată, dar nu completă., Două dintre studii au înrolat bărbați cu căderea părului predominant ușoară până la moderată de la vertex (n = 1553). Al treilea bărbați înrolați care au o pierdere ușoară până la moderată a părului în zona midscalpului anterior, cu sau fără chelie la vârf (n = 326).
două studii privind chelie vertex.
dintre bărbații care au finalizat primele 12 luni ale celor două studii de chelie vertex, 1,215 au ales să continue în studii de extensie dublu-orb, controlate cu placebo, de 12 luni., Au fost 547 bărbați primirea finasteride atât pentru studiul inițial și în primul rând extensia perioade (până la 2 ani de tratament) și 60 de oameni care au primit placebo pentru aceleași perioade. Studiile de extensie au fost continuate timp de încă 3 ani, 323 de bărbați tratați cu finasteridă și 23 de bărbați tratați cu placebo intrând în al cincilea an al studiului.
pentru a evalua efectul întreruperii tratamentului, au existat 65 de bărbați care au primit finasteridă pentru primele 12 luni urmate de placebo în prima perioadă de prelungire de 12 luni., Unii dintre acești bărbați au continuat în studii suplimentare de extensie și au fost transferați înapoi la tratamentul cu finasteridă, 32 de bărbați intrând în al cincilea an al studiului. În cele din urmă, au existat 543 de bărbați care au primit placebo pentru primele 12 luni urmate de finasteridă în prima perioadă de prelungire de 12 luni. Unii dintre acești oameni au continuat în extensie suplimentare studii primirea finasteride, cu 290 de oameni intră în al cincilea an de studiu (a se vedea Figura 1).
numărul de păr a fost evaluat prin extinderi fotografice ale unei zone reprezentative a căderii active a părului., În aceste două studii pe oameni cu vertex chelie, creșteri semnificative în fire de păr au fost demonstrate la 6 și 12 luni de la barbatii tratati cu finasterida, în timp ce pierderea semnificativă a părului de referință a fost demonstrată în cei tratați cu placebo. La 12 luni, nu a fost un 107 de păr diferență față de placebo (p < 0.001, finasteride vs placebo ) într-un cerc cu diametrul de 1 inch (5.1 cm2).
Numărul de păr a fost menținut la acei bărbați care au luat finasteridă timp de până la 2 ani, rezultând o diferență de 138 de păr între grupurile de tratament (p < 0.,001, finasteridă vs placebo) în aceeași zonă. La bărbații tratați cu finasteridă, îmbunătățirea maximă a numărului de păr comparativ cu valoarea inițială a fost obținută în primii doi ani, iar numărul de păr s-a menținut peste valoarea inițială pe parcursul celor 5 ani ai studiilor. Diferența dintre grupurile de tratament, de asemenea, a continuat să crească de-a lungul studiilor, rezultând într-o 277 de păr diferența (p < 0.001, finasteride vs placebo ) la 5 ani., Astfel, în comparație cu momentul inițial, căderea părului nu a progresat mai mult la majoritatea bărbaților tratați cu finasteridă; în schimb, căderea părului s-a agravat progresiv la toți bărbații din grupul placebo (vezi Figura 1).
Pacienții care au trecut de la placebo la finasteride (n = 426 evaluabile bărbați) au avut o scădere în fire de păr de la sfârșitul perioadei inițiale de 12 luni placebo perioadă, urmată de o creștere de fire de păr după 1 an de tratament cu finasterida., Această creștere a numărului de fire de păr a fost mai mică (56 fire de păr față de valoarea inițială inițială) decât creșterea (91 fire de păr față de valoarea inițială inițială) observată după 1 an de tratament la bărbații randomizați inițial cu finasteridă. Deși creșterea de fire de păr, comparativ cu atunci când s-a inițiat terapia, a fost comparabilă între aceste două grupuri, un absolută mai mare de fire de păr fost obținute la pacienții care au început tratamentul cu finasterida în studiul inițial. Acest avantaj s-a menținut pe parcursul celor 5 ani de studii., O schimbare a tratamentului de la finasteridă la placebo (n = 48 bărbați evaluabili) la sfârșitul primelor 12 luni a dus la inversarea creșterii numărului de păr 12 luni mai târziu, la 24 de luni (vezi Figura 1).
la 12 luni, 58% dintre bărbații din grupul placebo au avut o pierdere suplimentară a părului (definită ca orice scădere a numărului de păr față de momentul inițial), comparativ cu 14% dintre bărbații tratați cu finasteridă. La bărbații tratați timp de până la 2 ani, 72% dintre bărbații din grupul placebo au demonstrat căderea părului, comparativ cu 17% dintre bărbații tratați cu finasteridă., La 5 ani, 100% dintre bărbații din grupul placebo au demonstrat căderea părului, comparativ cu doar 35% dintre bărbații tratați cu finasteridă.
Pacient de auto-evaluare a fost obținut la fiecare vizita clinica dintr-un chestionar autoadministrat, care a inclus întrebări privind percepția lor de crestere a parului, pierderea parului si aspectul. Această autoevaluare a demonstrat o creștere a cantității de păr, o scădere a căderii părului și o îmbunătățire a aspectului la bărbații tratați cu finasteridă. Îmbunătățirea generală comparativ cu placebo a fost observată încă din primele 3 luni (p < 0.,05), cu îmbunătățire continuă pe parcursul a 5 ani.
evaluarea investigatorului s-a bazat pe o scală de 7 puncte care evaluează creșterile sau scăderile părului scalpului la fiecare vizită a pacientului. Această evaluare a arătat creșteri semnificativ mai mari ale creșterii părului la bărbații tratați cu finasteridă comparativ cu placebo încă din primele 3 luni (p < 0, 001). La 12 luni, anchetatorii au evaluat 65% dintre bărbații tratați cu finasteridă ca având o creștere crescută a părului, comparativ cu 37% în grupul placebo., La 2 ani, anchetatorii au evaluat 80% dintre bărbații tratați cu finasteridă ca având o creștere crescută a părului, comparativ cu 47% dintre bărbații tratați cu placebo. La 5 ani, anchetatorii au evaluat 77% dintre bărbații tratați cu finasteridă ca având o creștere crescută a părului, comparativ cu 15% dintre bărbații tratați în grupul placebo.
un grup independent a evaluat fotografiile standardizate ale capului într-un mod orb, bazate pe creșteri sau scăderi ale părului scalpului, folosind aceeași scală de 7 puncte ca și evaluarea investigatorului., La 12 luni, 48% dintre bărbații tratați cu finasteridă au avut o creștere comparativ cu 7% dintre bărbații tratați cu placebo. La 2 ani, o creștere a creșterii părului a fost demonstrată la 66% dintre bărbații tratați cu finasteridă, comparativ cu 7% dintre bărbații tratați cu placebo. La 5 ani, o creștere a creșterii părului a fost demonstrată la 48% dintre bărbații tratați cu finasteridă, comparativ cu 6% dintre bărbații tratați cu placebo. Pe baza acestei evaluări, 10% dintre bărbații tratați cu finasteridă timp de 5 ani au fost evaluați ca având păr pierdut, comparativ cu 75% dintre bărbații din grupul placebo., Aceste rezultate demonstrează că 90% dintre bărbații tratați cu finasteridă nu au avut o progresie vizibilă a căderii părului, comparativ cu 25% dintre bărbații tratați cu placebo, pe baza evaluărilor fie a modificărilor, fie a creșterii crescute a părului.
într-unul din cele două studii de chelie vertex, pacienții au fost chestionați cu privire la creșterea părului nonscalp. Finasterida nu pare să afecteze părul de pe corpul nonscalp.
studiu privind căderea părului în zona anterioară a scalpului Mijlociu.,
un studiu cu durata de 12 luni, conceput pentru a evalua eficacitatea finasteridei la bărbații cu căderea părului în zona anterioară a scalpului Mijlociu, a demonstrat, de asemenea, creșteri semnificative ale numărului de păr comparativ cu placebo. Creșterea numărului de păr a fost însoțită de îmbunătățiri ale autoevaluării pacientului, ale evaluării investigatorului și ale evaluărilor bazate pe fotografii standardizate. Numărul de păr a fost obținut în zona anterioară a scalpului Mijlociu și nu a inclus zona de recesiune bitemporală sau linia anterioară a părului.
studiul Fototrichogramei.,
48 săptămâni, controlat cu placebo studiu conceput pentru a evalua efectul de finasteride pe faze din ciclul de crestere a parului (faza de creștere și faza de repaus ) în vertex chelie înscris 212 barbatii cu alopecie androgenetica. La momentul inițial și la 48 de săptămâni, numărul total de păr telogen și anagen a fost obținut într-o zonă țintă de 1 cm2 a scalpului. Tratamentul cu finasteridă a dus la îmbunătățirea numărului de păr anagen, în timp ce bărbații din grupul placebo au pierdut părul anagen. La 48 de săptămâni, bărbații tratați cu finasteride-a arătat net crește în total și anagen de păr contează din 17 fire de par (p < 0.,001) și, respectiv, 27 fire de păr (p < 0, 001), comparativ cu placebo. Această creștere în anagen de fire de păr, în comparație cu numărul total de fire de păr, a condus la o îmbunătățire netă în anagen să telogen raport de 47% (p < 0.001), la 48 de săptămâni pentru barbatii tratati cu finasterida, comparativ cu placebo.
Rezumatul studiilor clinice.
studiile clinice au fost efectuate la bărbați cu vârsta cuprinsă între 18 și 41 de ani cu grade ușoare până la moderate de alopecie androgenetică., Îmbunătățirea clinică a fost observată încă de la 3 luni la pacienții tratați cu finasteridă și a dus la o creștere netă a numărului de păr de pe scalp și la regenerarea părului. În studiile clinice de până la 5 ani, tratamentul cu finasteridă a împiedicat progresia ulterioară a căderii părului observată în grupul placebo. În general, diferența dintre grupurile de tratament a continuat să crească pe parcursul celor 5 ani de studii. Nu au existat studii care să compare finasterida cu alte medicamente pentru alopecia androgenetică.
analiza etnică a datelor clinice.,
Într-o analiză combinată a două studii pe vertex chelie, adică de fire de păr modificări față de momentul inițial au fost de 91 vs -19 fire de par (finasteride vs placebo) printre Caucazieni (n = 1,185), 49 vs -27 printre firele de păr Nord-American Negri (n = 84), 53 vs -38 printre firele de păr Asiatici (n = 17), 67 vs 5 printre firele de păr Nord-Americani Hispanici (n = 45) și 67 vs -15 fire de par printre alte grupuri etnice (n = 20). Pacient de auto-evaluare au prezentat o ameliorare pe grupuri rasiale, cu finasteride tratament, doar pentru satisfacția de a fruntii si vertex în Nord-American Negru bărbați, care au fost mulțumiți de ansamblu.,
un chestionar al funcției sexuale a fost administrat de către pacienții care participă la cele două studii de chelie pentru a detecta modificări mai subtile ale funcției sexuale. În luna 12, diferențe semnificative statistic în favoarea placebo au fost găsite în 3 din 4 domenii (interes sexual, erecții și percepția problemelor sexuale). Cu toate acestea, nu sa observat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește satisfacția generală cu viața sexuală.
studii la femei.,
lipsa eficacității a fost demonstrată la femeile aflate în postmenopauză cu alopecie androgenetică care au fost tratate cu finasteridă într-un studiu de 12 luni, controlat cu placebo (n = 137). 4. 1 Indicații terapeutice).