Abstract
oxigenul (O2) este esențial pentru viață, dar ca medicament are un beneficiu biologic maxim pozitiv și efecte toxice însoțitoare. Oxigenul este terapeutic pentru tratamentul hipoxemiei și hipoxiei asociate cu multe procese patologice. Procesele fiziopatologice sunt asociate cu niveluri crescute de specii reactive O2 induse de hiperoxie (ROS), care pot reacționa ușor cu țesuturile biologice din jur, dăunând lipidelor, proteinelor și acizilor nucleici., Apărarea antioxidantă protectoare poate deveni copleșită de ROS care duce la stres oxidativ. Endoteliul capilar alveolar activat se caracterizează prin creșterea aderenței care determină acumularea de populații celulare, cum ar fi neutrofilele, care sunt o sursă de ROS. Nivelurile crescute de ROS determină hiperpermeabilitate, coagulopatie și depunere de colagen, precum și alte modificări ireversibile care apar în spațiul alveolar. În hiperoxie, căile de semnalizare multiple determină răspunsul celular pulmonar: apoptoza, necroza sau repararea., Înțelegerea efectelor administrării O2 este importantă pentru a preveni deteriorarea alveolară accidentală cauzată de hiperoxie la pacienții care necesită oxigenare suplimentară.
1. Introducere
când se administrează oxigen suplimentar (O2) pentru a trata hipoxemia asociată cu afecțiuni acute și cronice, toxicitatea O2 prin supraexpunere poate fi prezentă. Anual, nevoia de O2 suplimentar este proiectată să fie în jur de 800.000 de persoane, la un cost de 1.8 miliarde de dolari . Utilizarea suboptimală a O2 se reflectă în erorile de prescripție și tratament care le depășesc pe cele legate de antibiotice ., celulele epiteliale alveolare și celulele endoteliale capilare alveolare sunt ținte vulnerabile pentru leziunile induse de radicalii liberi O2 cauzate de hiperoxie. În leziuni pulmonare acute (ALI) cauzate de hiperoxie, hyperpermeability pulmonara microvasculature cauzele inundațiilor din alveole cu plasmă extravazări ceea ce duce la edem pulmonar și anomalii ale coagulării și fibrinolizei căi promovarea depunerea de fibrină . Celulele epiteliale alveolare de tip II sunt rănite de radicalii liberi O2 care duc la afectarea producției de surfactanți ., Astfel, beneficiul biologic maxim pozitiv pentru această moleculă esențială, dar toxică, există de-a lungul unui continuum doză–răspuns, deficiență-toxicitate.
2. Fiziopatologia toxicității oxigenului
Hiperoxia este o stare de exces de aprovizionare cu O2 în țesuturi și organe. Toxicitatea oxigenului apare atunci când presiunea parțială a O2 alveolar (PAO2) depășește cea care este respirată în condiții normale. Cu expunerea continuă la concentrațiile suprafiziologice de O2, se dezvoltă o stare de hiperoxie. În condiții patologice hiperoxice, se produce un aflux mare de specii reactive O2 (ROS)., În sistemele biologice intracelulare și extracelulare, efectul de masă al creșterii ROS, cauzat de supraexpunerea O2, perturbă echilibrul dintre oxidanți și antioxidanți, iar această întrerupere a homeostaziei poate duce la deteriorarea celulelor și țesuturilor . timpul de expunere, presiunea atmosferică și fracția de O2 inspirat (FIO2) determină doza cumulată de O2 care conduce la toxicitate. Oxigenul este toxic pentru plămâni atunci când se administrează FIO2 înalt (>0, 60) în timpul expunerii prelungite (≥24 ore) la presiune barometrică normală (1 atmosfere absolute (ATA))., Acest tip de expunere este denumit otrăvire cu O2 de joasă presiune, toxicitate pulmonară sau efectul Lorraine Smith. Expunerea la oxigen după aproximativ 12 ore duce la congestie pulmonară, edem pulmonar și atelectază cauzată de deteriorarea garniturilor bronhiilor și alveolelor. Formarea de lichid în plămâni provoacă o senzație de scurtă respirație combinată cu o arsură a gâtului și a pieptului, iar respirația devine foarte dureroasă . Motivul pentru acest efect în plămâni, dar nu și în alte țesuturi este că spațiile de aer ale plămânilor sunt expuse direct la presiunea ridicată O2., Oxigenul este livrat celorlalte țesuturi ale corpului la o presiune parțială aproape normală a O2 (PO2) din cauza sistemului tampon hemoglobină-O2 . Toxicitatea apare și atunci când ATA este mare (1, 6-4), iar timpul de expunere ridicat la FIO2 este scurt. Acest tip de expunere este denumit otrăvire cu O2 de înaltă presiune sau efectul Paul Bert și este toxic pentru sistemul nervos central (SNC). Toxicitatea sistemului nervos central determină convulsii urmate de comă la majoritatea persoanelor în decurs de 30 până la 60 de minute. Convulsiile apar adesea fără avertisment și sunt susceptibile de a fi letale., Alte simptome includ greață, spasme musculare, amețeli, tulburări de vedere, iritabilitate și dezorientare . Scafandrii oceanici sunt mai susceptibili de a experimenta toxicitatea SNC .celulele epiteliale endoteliale capilare pulmonare și alveolare sunt ținte pentru ROS, ceea ce duce la edem pulmonar indus de leziuni, inundații alveolare, hemoragie și depozite de colagen, elastină și membrană hialină . Deasupra unui PAO2 critic, mecanismul de tamponare a hemoglobinei-O2 eșuează, iar țesutul PO2 se poate ridica la sute sau mii de mm Hg., La niveluri ridicate de O2, sistemele enzimatice endogene protectoare antioxidante devin consumate de ROS, ceea ce duce la moartea celulelor . toxicitatea oxigenului cauzată de ROS progresează în faze suprapuse pe baza gradului de severitate și reversibilitate a leziunii. Fazele sunt inițierea, inflamația, proliferarea și fibroza. Inițial, există niveluri crescute de Ros și antioxidanți epuizați, iar plămânul nu reușește să se limpezească de mucus., Faza de inflamație sau faza exudativă se caracterizează prin distrugerea căptușelii pulmonare și migrarea mediatorilor inflamatori derivați de leucocite la locurile de leziune. Faza proliferativă este subacută și există hipertrofie celulară, secreții crescute din celulele alveolare de tip II care secretă surfactant și monocite crescute. Faza finală finală este faza fibrotică în care modificările la plămâni sunt ireversibile și permanente. Există depunerea de colagen și îngroșarea spațiului interstițial pulmonar, iar plămânul devine fibrotic .,din punct de vedere clinic, hipoxemia progresivă sau tensiunea ridicată a O2 în sânge necesită o creștere a FiO2 și ventilație asistată, ceea ce agravează și mai mult modificările fiziopatologice asociate cu toxicitatea O2. Radiografiile toracice pot prezenta un model interstițial alveolar într-o distribuție neregulată, cu dovezi ale unei pierderi moderate de volum din atelectază, cu toate acestea nu există o modalitate Clinică de diagnosticare a toxicității O2. Probele de biopsie pulmonară pot prezenta modificări în concordanță cu toxicitatea O2, dar valoarea primară a biopsiei este de a exclude alte cauze ale leziunilor pulmonare., Modificările presiunii aerului în cavitatea pulmonară închisă și leziunile induse de ventilator pot însoți și nu pot fi deosebite de toxicitatea O2. Toxicitatea oxigenului poate fi minimizată prin menținerea PAO2 mai mică de 80 mm Hg sau FIO2 sub 0,40 până la 0,50 . răspunsul celular pulmonar la expunerea hiperoxică și creșterea ROS este bine descris. Anatomic, suprafața epitelială pulmonară este vulnerabilă la un răspuns inflamator distructiv. Această inflamație dăunează barierei capilare alveolare care duce la afectarea schimbului de gaze și a edemului pulmonar., Speciile reactive O2 induce secreția celulară pulmonară a chemoatractanților, iar citokinele stimulează mobilizarea și acumularea macrofagelor și monocitelor în plămâni, ceea ce duce la ROS suplimentar. Interacțiunea leucocitelor ROS exacerbează în continuare leziunile. Cercetarile au aratat ca aceste extrem de redus de straturi de celule devin din ce în ce mai oxidat și nivelurile de antioxidanti toamna, ROS indusă de activare de mai multe amonte caile de transductie a semnalului reglează răspunsul celular: de adaptare, de reparare, sau moartea celulară prin apoptoză, oncosis, sau necroză .,
Mitogen-activated protein-kinaza (MAPK), toll-like receptor 4 (TLR4), traductoare de semnal și activatori de transcriere (STAT), și factorului nuclear kappa beta (NF-kß) sunt câteva bine-cercetate proteine cai care comunica receptorului de semnal de la acidul dezoxiribonucleic (ADN) din celule, astfel, determinarea răspunsului celular. Calea MAPK este un regulator al genelor morții celulare, al stresului și al reglării transformării și creșterii. Activarea protein kinazei activate de Mitogen precede kinaza reglată prin semnal extracelular (ERK1 / 2), un promotor al proliferării celulare., Proteina kinază c-Jun-terminal (JNK1 / 2) și kinaza p38 induc moartea celulelor și inflamația . Căile TLR4, STAT și factorul de Reglementare Nucleară 2 (Nrf2) sunt asociate cu expresia genelor de supraviețuire, cum ar fi proteinele caspazei-3 și elementul de răspuns antioxidant (ARE) . Calea NF kß este un semnal în sus pentru genele de inflamație și supraviețuire: enzime antioxidante (AOE), Bcl-2, AKT, heme oxigenază (HO-1) și proteine de șoc termic (HSPs). Familia de semnale AKT1 – 4 joacă un rol important în metabolismul glucozei, proliferarea celulelor, apoptoza, transcripția și migrarea celulelor., Proteinele Bcl-2 sunt antiapoptotice, în timp ce HO-1 și HSPs sunt proteine omniprezente de răspuns la stres . Aceste căi de semnalizare sunt regulatori ai răspunsului celulelor epiteliale pulmonare la creșterea ROS și a hiperoxiei . Supraexpresia citokinei și chemokinei ca răspuns la stresul hiperoxic poate fi protectoare. Factorul de necroză tumorală alfa (TNFa), interleukina 1 beta (IL-1β), interleukina 6 (IL-6), receptorilor chemokinici 2 (CXCR2), interleukina 11 (IL-11), insulină și de keratinocite expresia factorului de creștere, și subunitate beta de Na, K-atp-ază-au dovedit pentru a atenua semnalele de deces .
3., Formarea radicalilor liberi
oxigenul este o cerință pentru respirația celulară în metabolismul glucozei, iar majoritatea O2 consumată de mitocondrii este utilizată pentru generarea adenozin trifosfatului (ATP). Lanțul de transport al electronilor mitocondriali reduce O2 molecular elementar la O2 ionic prin releul electronilor care fac O2 utilizabil pentru generarea ATP, în timpul acestui proces, radicalii liberi oxidanți sunt generați . Nivelurile toxice de O2 conduc la formarea de ROS suplimentar, care poate impune deteriorarea membranelor lipidice, a proteinelor și a acizilor nucleici., Speciile reactive O2 mediază rolurile fiziologice și fiziopatologice din organism . radicalii liberi sunt un tip de specii chimice instabile, reactive, cu durată scurtă de viață, care au unul sau mai mulți electroni nepereche și pot avea o sarcină netă sau pot fi neutri. Specia este denumită liberă deoarece electronul nepereche din orbita exterioară este liber să interacționeze cu moleculele din jur . Celulele generează radicali liberi, sau ROS, prin reducerea O2 moleculară în apă (H2O) (Figura 1).,
reducerea oxigenului. Un transfer de un singur electron care convertește oxigen molecular la anion superoxid, creând o moleculă instabilă. Descompunerea peroxidului de hidrogen poate fi o sursă a radicalului hidroxil; această reacție necesită atât superoxid, cât și peroxid de hidrogen ca precursori. Acești pași reduc oxigenul în apă prin adăugarea a patru electroni, rezultând trei specii reactive de oxigen: anionul superoxid, peroxidul de hidrogen și radicalul hidroxil.,din punct de vedere chimic, trei tipuri de reacții conduc la formarea ROS. Un electron reducere din molecule de O2 la anionul superoxid () este catalizată de metale de tranziție, inclusiv fier (Fe) și cupru (Cu), cum ar fi
simultană oxidare-reducere reacția dintre peroxid de hidrogen (H2O2) și adăugarea unui electron pentru a produce radicalul hidroxil (HO●)., Membranele biologice pot acționa în patru moduri diferite: transferul de electroni, substituția nucleofilă, deprotonarea și o abstracție a atomului de hidrogen ca în
o reacție inițiată de tip Fenton și descompunerea H2O2 necesită și H2O2 ca precursori și prezența Fe și Cu pentru finalizare. HO● este cea mai mare leziune care produce în sistemele biologice, reacționând cu moleculele din imediata apropiere., Aceste reacții se numesc reacții asemănătoare Fentonului care generează O2 și HO● când FE II sau Cu I reacționează cu H2O2
suma reacțiilor (3) și (4) sau reacția Haber-Weiss prezentată în (5) de mai sus demonstrează formarea HO● prin descompunerea catalizată de metal a H2O2. Interacțiunea dintre și H2O2 este sursa majorității daunelor aduse sistemelor biologice datorită reactivității HO● produs continuu, foarte toxic ., Aceste reacții producătoare de ROS apar endogen implicând enzime, neutrofile și organele, cum ar fi mitocondriile și induse exogen de radiații, poluanți, xenobiotice și toxine. Supraviețuirea celulară și adaptarea într-o atmosferă oxidativă depind de o apărare antioxidantă suficientă pentru a contracara efectele ROS asupra celulelor și țesuturilor .
4. Funcții și clasificări ale antioxidanților
homeostazia antioxidantă oxidantă este foarte reglementată și esențială pentru menținerea funcțiilor celulare și biochimice ., O schimbare a echilibrului spre o creștere a oxidantului peste capacitatea antioxidantului definește stresul oxidativ și poate duce la deteriorarea oxidativă. Schimbarea echilibrului spre o creștere a puterii de reducere a antioxidantului poate provoca, de asemenea, daune și este definită ca stres reductiv . Reducerea, antioxidantul și oxidarea sau reacțiile pro-oxidante rezultă dintr-un câștig sau o pierdere de electroni și o pierdere sau un câștig în O2 .un antioxidant (un agent reducător sau reducător) este orice lucru care poate preveni sau inhiba oxidarea ., Întârzierea oxidării poate fi obținută prin prevenirea generării sau inactivarea ROS . Prevenirea, deturnarea, dismutarea (degradarea), curățarea și stingerea sunt proprietăți antioxidante specializate (Tabelul 1). De apărare antioxidante pot fi clasificate ca nonenzimatice și enzimatice sau endogene și dietetice. Exemple de antioxidanți nonenzimatici sunt glutationul (GSH), acidul ascorbic, vitamina E, beta-carotenul și acidul uric. Antioxidanții enzimatici majori sunt superoxid dismutaza (SOD), catalaza și peroxidaza GSH care deviază sau dismutează ROS în produse inofensive., Antioxidanții endogeni sau dietetici se bazează pe capacitatea antioxidantului de a fi sintetizat de oameni. Antioxidanții endogeni sunt SOD, catalaza, peroxidaza GSH, acidul uric și bilirubina. Antioxidanții dietetici sunt acidul ascorbic, vitamina E și beta-carotenul . Acidul Ascorbic, vitamina E, acidul uric, bilirubina și GSH scavenge ROS prin substraturi consumabile, înlocuibile sau reciclabile. Vitamina E și beta-carotenul potolesc ROS prin absorbția electronilor și/sau a energiei.,avenges hydroxyl radical
Catalaza, unul dintre cei mai puternici catalizatori găsit mai ales în proliferator, funcții pentru a descompune H2O2 H2O. Catalaza apărare de oxidant prejudiciu pulmonar cu celule epiteliale există în citosol sau mitocondrii. glutation reductaza este o enzimă antioxidantă importantă pentru menținerea mediului reducător intracelular. Această enzimă catalizează reducerea disulfurii de glutation (GSSG) la GSH . Disulfura de glutation este produsă prin oxidarea GSH de către ROS care apar în condiții de stres oxidativ., Datorită concentrațiilor ridicate de GSH, GSH/GSSG este considerat a fi principalul tampon redox din celulă și raportul GSH/GSSG este privit ca un indicator major al redox celulare de stare. Raportul dintre GSH / GSSG scade în condiții de stres oxidativ . Deteriorarea țesuturilor se poate dezvolta atunci când apare un dezechilibru oxidant/antioxidant ca urmare a hiperoxiei . Efectele dăunătoare ale hiperoxiei pot duce la toxicitate O2, moartea celulelor și pot fi un factor declanșator în ALI .
5., Prezentarea clinică a Hipoxic Acută Leziuni Pulmonare
leziuni pulmonare Acute si sindromul de detresă respiratorie acută (SDRA) sunt în al doilea rând apar, sindroame inflamatorii cauzate de factori sau factori de risc descris ca directe sau indirecte, pulmonare sau extrapulmonare. Modificările patologice asociate cu HALI imită ALI declanșat de alte afecțiuni, cum ar fi șocul hemoragic, leziunile de reperfuzie, pneumonia, sepsisul sau inhalarea paraquat . Riscul de a dezvolta ALI sau ARDS după leziuni prin inhalare depinde de toxicitatea și concentrația substanței inhalate ., De exemplu, celulele și structura membranei capilare alveolare sunt foarte sensibile la deteriorarea nivelurilor toxice de O2 . Atât ALI, cât și ARDS sunt aceeași tulburare clinică, care diferă doar în ceea ce privește severitatea hipoxemiei. Raportul dintre presiunea arterială a O2 (PaO2) și concentrația FIO2 furnizată de suportul ventilatorului distinge cele două sindroame. Pentru ALI, PaO2/FIO2 este ≤300 mm Hg, iar pentru ARDS, PAO2 / FIO2 este ≤200 mm Hg ., se crede că leziunea alveolară se dezvoltă atunci când inflamația pulmonară sau sistemică duce la eliberarea sistemică de citokine și alte molecule proinflamatorii. Celulele mastocite, care exprimă mediatori care exercită efecte asupra vascularizării pulmonare, sunt, de asemenea, crescute după expunerea hiperoxică . Eliberarea de citokine activează macrofagele alveolare și recrutează neutrofilele în plămâni. Se produce activarea ulterioară a leucotrienelor, oxidanților, factorului de activare a trombocitelor și proteazei., Aceste substanțe afectează endoteliul capilar și epiteliul alveolar, perturbând barierele dintre capilare și spațiile de aer. Fluidul edem, proteinele și resturile celulare inundă spațiile de aer și interstițiul, provocând perturbarea surfactantului, prăbușirea spațiului aerian, nepotrivirea ventilației-perfuziei, manevrarea și rigidizarea plămânilor cu scăderea conformității și hipertensiunea pulmonară. Nu există nici un model de prejudiciu; cu toate acestea, zonele pulmonare dependente sunt cel mai frecvent afectate ., examinarea țesutului arată că perturbarea surfactantului, leziunile epiteliale și sepsisul inițiază expresia crescută a citokinelor care sechestrează și activează celulele inflamatorii. Eliberarea crescută a ROS modifică funcția endotelială normală. Analiza Microarray a evidențiat o expresie crescută a genelor legate de stresul oxidativ, funcția antiproteolitică și repararea matricei extracelulare, precum și scăderea proteinelor surfactante în Ali indusă de ozon . Leziunile alveolare difuze rezultă cu neutrofile intra-alveolare care indică prezența unui răspuns inflamator în Alveole., Celule rosii din sange, fragmente celulare, și erodat epiteliale subsol membranele sunt prezente cu formarea de membrane hialine, indicând faptul că proteinele serice au intrat și precipitat în spații de aer din cauza perturbare a alveolare capilar barieră. Formarea microtrombilor indică prezența leziunilor endoteliale și activarea cascadei de coagulare . sindromul de leziuni pulmonare Acute se prezintă în 24 până la 48 de ore după declanșarea directă sau indirectă., Inițial, pacientul poate prezenta dispnee, tuse, dureri în piept, tahipnee, tahicardie, utilizare musculară accesorie, cianoză, piele pestriță și sunete anormale ale respirației (crackles, rhonchi și respirație șuierătoare). Analiza gazelor din sânge relevă agravarea progresivă a hipoxemiei, ceea ce duce la insuficiență respiratorie. Infiltratele bilaterale sunt observate pe o radiografie toracică și sunt în concordanță cu edemul pulmonar, dar fără componenta cardiacă a presiunii atriale stângi crescute. Tratamentul include ventilația mecanică, îngrijirea de susținere și tratamentul cauzelor care stau la baza ., Mortalitatea lui ALI s-a îmbunătățit în ultimul deceniu; cu toate acestea, aceasta variază încă de la 30% la 75% și apare la aproximativ 86 din 100.000 de persoane pe an .
6. Concluzie
oxigenul, adesea utilizat pentru a trata hipoxemia în mediul clinic, este el însuși un factor declanșator în HALI, având în vedere că expunerea este suficient de concentrată și de durată adecvată. Plămânul este o țintă vulnerabilă pentru leziunile induse de oxidant, inițiind o cascadă de semnale proteice care determină răspunsul celular. Suprafețele endoteliale alveolare epiteliale și alveolare capilare sunt rănite., Hiperpermeabilitatea, microtrombii (care rezultă din coagularea modificată și fibrinoliza), depunerea de colagen și fibroza modifică structura și funcția alveolară. Înțelegerea mecanismelor precise ale leziunilor și a răspunsurilor celulare pulmonare la hiperoxie este o dovadă esențială pentru practica experților.
Confirmare
Acest proiect a fost sponsorizat de TriService asistenta Medicala Program de Cercetare (TSNRP) (N08-012, HU0001-08-1-TS08)., Informațiile sau conținutul și concluziile nu reprezintă în mod necesar poziția sau politica oficială a TSNRP, Departamentul Apărării sau Guvernul SUA și nici nu trebuie dedusă vreo aprobare oficială.