pentru a permite tratamentul bacteriilor cu rezistențe la, de exemplu, β-lactame, este nevoie de o varietate de medicamente antibiotice cu diferite structuri și moduri de acțiune.
cinci moduri de acțiune
am văzut că penicilinele inhibă sinteza peretelui celular bacterian și acesta este cel mai frecvent mecanism de acțiune al antibioticelor. Dar au fost dezvoltate și alte antibiotice care inhibă sinteza proteinelor în bacterii., De exemplu, macrolidele (care conțin un inel mare de lactonă), cum ar fi eritromicina, opresc formarea legăturilor peptidice între aminoacizi, ceea ce împiedică sinteza proteinelor. Deoarece ribozomii (o structură celulară care produce proteine) găsiți în celulele noastre au structuri diferite față de cele găsite în celulele bacteriene, pot fi dezvoltate medicamente antibacteriene selective care acționează doar asupra ribozomilor bacterieni. S-a demonstrat că diferite clase de antibiotice perturbă sinteza proteinelor prin moduri de acțiune ușor diferite., De exemplu, tetraciclinele (numele reflectă structura chimică, care are patru inele legate), inhibă, de asemenea, sinteza proteinelor, dar fac acest lucru într-un mod ușor diferit de eritromicină, prin legarea la un alt sit pe ribozomul bacterian.
alte antibiotice vizează sinteza acidului nucleic în bacterii. Acizii nucleici sunt „blocurile de construcție” ale ADN-ului și ARN-ului. Există o diferență în enzimele care efectuează sinteza ADN și ARN în celulele noastre și în celulele bacteriene, ceea ce ajută la dezvoltarea medicamentelor antibacteriene selective., Antibacterienii pot fi subdivizați în inhibitori de ADN și inhibitori de ARN. De exemplu, medicamentul rifampicină inhibă sinteza ARN-ului bacterian, în timp ce fluorochinolonele se leagă selectiv de o enzimă bacteriană care oprește replicarea ADN-ului bacterian. (Replicarea este procesul prin care ADN-ul face o copie a sa în timpul diviziunii celulare.) Aceste acțiuni duc la deteriorarea celulelor bacteriene.,
de Asemenea, unele antibiotice, cum ar fi polipeptidice gramicidina D (care este un amestec de gramicidina a, B și c) și polipeptide ciclice gramicidina S, perturba membranei celulare a bacteriilor. Ele formează pori mici (acționând ca un „perforator” celular) care permit transferul de ioni, ceea ce duce la moartea celulelor. Revendicarea inițială a gramicidinei la faimă a fost ca primul antibiotic testat clinic. Dar gramicidinele afectează și membranele celulelor noastre, deși la concentrații mai mari decât cele ale celulelor bacteriene., Ele sunt toxice pentru celulele sanguine, hepatice, renale și cerebrale și astfel au fost înlocuite rapid de penicilină. Spunând asta, gramicidinele sunt încă un ingredient în unele pastile moderne pentru durerile de gât și în medicamentele topice pentru tratarea, de exemplu, a rănilor infectate.
în cele din urmă, există medicamente care funcționează ca antimetaboliți. Acestea opresc reacțiile chimice care susțin viața (numite căi metabolice) în bacterii prin inhibarea enzimelor bacteriene., De exemplu, am văzut că sulfonamidele (cum ar fi sulfametoxazolul) imită PABA și astfel opresc producția de tetrahidrofolat bacterian. Tetrahidrofolat este utilizat pentru a face compuși numiți pirimidine și purine, care sunt necesare pentru a face acizi nucleici și apoi ARN și ADN. În schimb, obținem tetrahidrofolat din acid folic în alimentele noastre. Deoarece nu facem tetrahidrofolat în același mod ca bacteriile, sulfonamidele sunt selectiv toxice pentru bacterii.,
pentru a compara și a contrasta diferitele structuri ale antibioticelor, sunteți încurajat să aruncați o privire la modurile de acțiune pdf din secțiunea Descărcări de mai jos. Pregătiți-vă pentru unele structuri chimice frumos complicate și variate.
de asemenea, pentru a ilustra în continuare diferitele moduri de acțiune ale medicamentelor pe pereții celulelor bacteriene, ne uităm acum la două antibiotice importante în detaliu.,
Vancomicină
Unul comun alternativă la peniciline este un non-β-lactam antibiotice numit vancomicină (Vancocin), care a fost inițial aprobat pentru utilizare în 1958. După introducerea sa inițială, a fost înlocuită de β-lactamele care au oferit o alternativă mai ieftină și mai puțin toxică pentru tratarea infecțiilor bacteriene. De-a lungul timpului, însă, interesul pentru vancomicină a reapărut și este acum unul dintre cele mai frecvente antibiotice non-β-lactamice utilizate.,
Vancomicina are o structură foarte complicată, care conține grupuri de carbohidrați, un număr de benzeni substituiți și diverse legături de amidă (sau peptidă). Are o greutate moleculară mult peste cea a penicilinelor și a majorității antibioticelor β-lactamice. Deoarece nu conține un inel β-lactamic, putem presupune că ucide bacteriile într-un mod diferit față de penicilinele β-lactamice.
de fapt, vancomicină obiective precursorul molecule care formează peptidoglicanului direct.,
Vancomicina se leagă de lanțurile de aminoacizi ramificate care alcătuiesc unele dintre firele individuale de peptidoglican. Acești aminoacizi sunt concepuți să se încrucișeze cu alți aminoacizi, folosind o enzimă numită peptidoglican sintetază, pentru a forma pereți celulari puternici din mai multe straturi de lanțuri peptidoglican interconectate. (Ca o analogie, imaginați-vă închiderea unui fermoar, unde dinții se leagă împreună.) Vancomicina acționează prin legarea la aminoacizii ramificați și împiedicând interacțiunea enzimei sintetazei cu aceștia., (Fermoarul este acum blocat și dinții nu se pot lega împreună.) Deci, regenerarea și construcția pereților celulelor peptidoglican nu este în măsură să aibă loc și în timp peretele celular de protecție din jurul celulei bacteriene se descompune.
rezistența la vancomicină este cunoscută și se bazează pe modificarea structurii aminoacidului final la capătul lanțului peptidoglican care suferă reticulare. Se schimbă de la … –Co–NH-CH(Me) – CO2H la … –CO–O–CH(Me) – CO2H., Această schimbare structurală foarte subtilă, de la o amidă la un ester, are un efect mare, deoarece vancomicina nu mai are o formă complementară acestui nou lanț. Prin urmare, nu se poate lega de lanț și nu inhibă acțiunea enzimei peptidoglican sintetază care, în ciuda schimbării structurale, este capabilă să accepte și să reticuleze lanțul care conține esterul (adică fermoarul încă funcționează!). Bacteriile care își fac pereții celulari folosind acest precursor peptidoglican modificat (care conține un ester) sunt, prin urmare, rezistente la vancomicină.,
Daptomycin
un antibiotic alternativ este Daptomycin (Cubicin), aprobat pentru utilizare în 2003. Daptomicina are încă un alt mecanism de acțiune care se învârte în jurul structurii sale moleculare. Inelul legăturilor amidice asigură un cap polar hidrofil, iar lanțul alchil lipofil reprezintă capătul nepolar al moleculei. Daptomicina este eficientă în principal împotriva bacteriilor gram-pozitive, deoarece poate difuza prin straturile peptidoglican din jur., (Selectivitatea bacteriilor gram-pozitive pare să implice legarea daptomicinei de Ca2+, iar complexul încărcat pozitiv rezultat fiind atras de peretele celular încărcat negativ în bacteriile gram-pozitive – de obicei, bacteriile gram-pozitive au pereți celulari care conțin mai multe grupuri încărcate negativ decât bacteriile gram-negative. De asemenea, complexul Daptomycin-Ca2+ încărcat pozitiv pare să aibă o afinitate deosebită pentru un grup încărcat negativ, care este mai frecvent în pereții celulelor bacteriene decât în pereții celulelor proprii.,) Odată ce ajunge la membrana celulară, „coada” lipofilă se introduce în membrana fosfolipidă a celulei.
Aceasta „coada” permite daptomicină să se integreze în fosfolipide bi-strat de celule bacteriene membrana atât de „coada” și fosfolipide acid gras lanțuri sunt lipofile. Odată ce multe molecule de daptomicină se integrează în membrana celulară, încep să se întindă și să o contorteze, producând găuri din care ionii din celulă se pot scurge., Odată ce are loc scurgerea ionilor, ionii pierduți nu pot fi ușor înlocuiți de bacterie; celula își pierde capacitatea de a se replica și de a produce proteine esențiale pentru supraviețuirea sa.
Daptomicină a catalogat cazuri de rezistență, cu toate acestea, acestea sunt rare și mecanismul prin care rezistența apare este în prezent necunoscută. Ca atare, daptomicina pare a fi o alternativă valoroasă în care s-au dezvoltat bacterii rezistente la vancomicină., Până în prezent, studiile clinice au demonstrat o eficacitate egală sau mai mare decât vancomicina în combaterea infecțiilor bacteriene.
mai important, studiile sugerează că vancomicina are un efect dăunător asupra rinichilor prin utilizare prelungită. Cu toate acestea, daptomicina nu a prezentat niciunul dintre aceste efecte secundare toxice și, în anumite circumstanțe, a ajutat la atenuarea leziunilor renale similare. Prin urmare, daptomicina nu ar putea fi doar o formă mai eficientă de tratament, ci și una mai sigură.
acest antibiotic puternic câștigă constant popularitate., În 2015 din cei 6075 de pacienți catalogați în Cubicin Outcomes Registry and Experience database (CORE), a existat o rată de succes de 85% în tratamentul celor prescrise cu daptomicină. Baza de date de bază a fost creată special pentru a cataloga utilizările daptomicinei într-un cadru clinic și pentru a analiza rezultatele. În general, acestea par a fi promițătoare, mai puțin de 5% dintre pacienți raportând efecte adverse în urma tratamentului.
cu studii și studii suplimentare, aceste statistici se pot îmbunătăți doar pe măsură ce se utilizează analogi și combinații mai eficiente cu alte prescripții.,
Headline news
la începutul anului 2017, o echipă de chimiști și biologi de la York a raportat noi antibiotice de utilizare potențială pentru tratamentul gonoreei. (Organizația Mondială a Sănătății a avertizat că, dacă cineva contractează gonoreea, acum este mult mai greu de tratat și, în unele cazuri, imposibil, deoarece infecția dezvoltă rezistență la antibiotice.) Au valorificat efectele terapeutice ale moleculelor de eliberare a monoxidului de carbon-aceste molecule se leagă de bacteriile care provoacă gonoreea, împiedicând bacteriile să producă energie și să o omoare.,
folosiți mai întâi mierea?
pentru a ajuta la combaterea rezistenței la antibiotice, pentru tuse, se recomandă luarea mierei ca primă linie de tratament. Principalul agent antimicrobian din miere este peroxidul de hidrogen; diferite concentrații de H2O2 în diferite miere explică efectele lor antimicrobiene diferite. Legătura O-O din peroxidul de hidrogen este relativ slabă și se descompune pentru a forma specii foarte reactive (numite radicali hidroxil, HO•) care reacționează și dăunează ADN-ului bacterian.