grupo Farmacoterapêutico: Agentes para a dermatite, excluindo corticosteróides, código ATC: D11AH01
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
O mecanismo de ação do tacrolimus na dermatite atópica não é totalmente compreendido. Embora tenham sido observados os seguintes efeitos, desconhece-se o significado clínico destas observações na dermatite atópica.,
Via a sua ligação a uma imunofilina citoplásmica específica (FKBP12), o tacrolimus inibe as vias de transdução de sinais dependentes do cálcio nas células T, impedindo assim a transcrição e síntese de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e outras citoquinas, tais como GM-CSF, TNF-α e IFN-γ.In vitro, em células Langerhans isoladas da pele humana normal, o tacrolimus reduziu a actividade estimuladora para as células T. O Tacrolimus também demonstrou inibir a libertação de mediadores inflamatórios de mastócitos da pele, basófilos e eosinófilos.,em animais, a pomada de tacrolimus suprimiu reacções inflamatórias em modelos de dermatite experimental e espontânea que se assemelham à dermatite atópica humana. A pomada de Tacrolimus não reduziu a espessura da pele e não provocou atrofia cutânea em animais.em doentes com dermatite atópica, a melhoria das lesões cutâneas durante o tratamento com pomada de tacrolimus foi associada à redução da expressão do receptor Fc nas células de Langerhans e à redução da sua actividade hiperestimulatória para as células T. A pomada de Tacrolimus não afecta a síntese do colagénio no ser humano., a eficácia e segurança de Protopic foram avaliadas em mais de 18.500 doentes tratados com pomada de tacrolimus nos ensaios clínicos de fase I a fase III. Os dados de seis ensaios principais são apresentados aqui.
num ensaio multicêntrico, aleatorizado, com dupla ocultação, de seis meses, a pomada de tacrolimus 0, 1%, duas vezes por dia, foi administrada a adultos com dermatite atópica moderada a grave e em comparação com um regime à base de corticosteróides tópicos (butirato de hidrocortisona 0, 1% no tronco e extremidades, acetato de hidrocortisona 1% na face e pescoço)., O objectivo primário foi a taxa de resposta no mês 3 definida como a proporção de doentes com pelo menos 60% de melhoria no mEASI (área e índice de gravidade do Eczema modificado) entre a linha de base e o mês 3. A taxa de resposta em 0,1%, tacrolimus grupo (71.6%) foi significativamente maior do que o de corticosteróides com base grupo de tratamento (50.8%; p<0.001; Tabela 1). As taxas de resposta no mês 6 foram comparáveis aos resultados de 3 meses. Tabela 1: eficácia no mês 3 regime de corticosteróides tópicos = 0.,Valores mais elevados = melhoria superior
a incidência e a natureza da maioria dos acontecimentos adversos foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. Ardor cutâneo, herpes simplex, intolerância ao álcool (rubor facial ou sensibilidade cutânea após a ingestão de álcool), formigueiro cutâneo, hiperestesia, acne e dermatite fúngica ocorreram mais frequentemente no grupo de tratamento com tacrolimus. Não se verificaram alterações clinicamente relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais em qualquer dos grupos de tratamento durante todo o estudo.,
no segundo ensaio, crianças com idades compreendidas entre os 2 e os 15 anos com dermatite atópica moderada a grave receberam tratamento duas vezes por dia durante três semanas de pomada de tacrolimus 0, 03%, pomada de tacrolimus 0, 1% ou pomada de acetato de hidrocortisona 1%. O objectivo primário foi a área sob a curva (AUC) do mEASI como percentagem da linha de base média ao longo do período de tratamento. Os resultados deste ensaio multicêntrico, em dupla ocultação, randomizado, demonstraram que a pomada de tacrolimus, 0, 03% e 0, 1%, é significativamente mais eficaz (p<0.,001 para ambos) mais de 1% de pomada de acetato de hidrocortisona (Quadro 2).valores mais baixos = melhoria superior
a incidência de ardor local na pele foi mais elevada nos grupos de tratamento com tacrolimus do que no grupo da hidrocortisona. O prurido diminuiu ao longo do tempo nos grupos de tacrolimus, mas não no grupo da hidrocortisona. Não se verificaram alterações clinicamente relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais em qualquer dos grupos de tratamento durante todo o ensaio clínico.,
O objectivo do terceiro estudo multicêntrico, em dupla ocultação, randomizado, foi a avaliação da eficácia e segurança da pomada de tacrolimus 0, 03% aplicada uma ou duas vezes por dia, relativamente à administração diária de pomada de acetato de hidrocortisona 1% em crianças com dermatite atópica moderada a grave. A duração do tratamento foi até três semanas.
Tabela 3: eficácia na semana 3
§ valores mais elevados = melhoria maior
O objectivo primário foi definido como a diminuição percentual no mEASI desde a linha de base até ao final do tratamento., Foi demonstrada uma melhoria superior estatisticamente significativa para a pomada de tacrolimus 0, 03%, uma e duas vezes por dia, comparativamente com a pomada de acetato de hidrocortisona, duas vezes por dia (p<0, 001 para ambos). O tratamento com pomada de tacrolimus 0, 03%, duas vezes por dia, foi mais eficaz do que a administração diária única (Tabela 3). A incidência de queimadura local da pele foi mais elevada nos grupos de tratamento com tacrolimus do que no grupo da hidrocortisona. Não se verificaram alterações clinicamente relevantes nos valores laboratoriais ou nos sinais vitais em qualquer dos grupos de tratamento durante todo o estudo.,
no quarto ensaio, aproximadamente 800 doentes (com idade ≥2 anos) receberam pomada de tacrolimus 0, 1%, intermitentemente ou continuamente, num estudo aberto de segurança a longo prazo até quatro anos, com 300 doentes a receber tratamento durante pelo menos três anos e 79 doentes a receber tratamento durante pelo menos 42 meses. Com base nas alterações desde o início na pontuação EASI e na área de superfície corporal afectada, os doentes, independentemente da idade, apresentaram melhoria na dermatite atópica em todos os pontos temporais subsequentes., Além disso, não houve evidência de perda de eficácia durante todo o ensaio clínico. A incidência global de acontecimentos adversos tendeu a diminuir à medida que o estudo progredia para todos os doentes independentemente da idade. Os três acontecimentos adversos mais frequentes notificados foram sintomas do tipo gripal (constipação, constipação comum, gripe, infecção respiratória superior, etc.), prurido e ardor na pele. Neste estudo a longo prazo não foram observados acontecimentos adversos previamente não notificados em estudos de curta duração e/ou estudos anteriores.,a eficácia e segurança da pomada de tacrolimus no tratamento de manutenção da dermatite atópica ligeira a grave foram avaliadas em 524 doentes em dois ensaios clínicos multicêntricos de fase III de concepção semelhante, um em doentes adultos (≥16 anos) e um em doentes pediátricos (2-15 anos). Em ambos os estudos, os doentes com doença activa entraram num período aberto (OLP) durante o qual trataram lesões afectadas com pomada de tacrolimus duas vezes por dia, até a melhoria ter atingido uma pontuação pré-definida (avaliação global do investigador ≤ 2, ou seja:, doença clara, quase clara ou ligeira) durante um máximo de 6 semanas. Posteriormente, os doentes entraram num período de controlo da doença em dupla ocultação (PDC) até 12 meses. Os doentes foram aleatorizados para receber pomada de tacrolimus (0, 1% adultos; 0, 03% crianças) ou veículo, uma vez por dia, duas vezes por semana, às segundas e quintas-feiras. Se ocorreu uma exacerbação da doença, os doentes foram tratados com pomada de tacrolimus, em fase aberta, duas vezes por dia durante um máximo de 6 semanas até a pontuação IGA regressar a ≤2.,
O endpoint primário em ambos os estudos foi o número de exacerbações da doença, exigindo uma “parte substancial da intervenção terapêutica” durante o DCP, definida como uma exacerbação com uma IGA de 3-5 (i.e. moderada, grave e muito grave da doença), no primeiro dia do “flare”, e que exige mais de 7 dias de tratamento. Ambos os estudos demonstraram um benefício significativo com o tratamento com pomada de tacrolimus duas vezes por semana, no que diz respeito aos objectivos primários e secundários chave, durante um período de 12 meses, numa população combinada de doentes com dermatite atópica ligeira a grave., Numa subanálise de uma população agrupada de doentes com dermatite atópica moderada a grave, estas diferenças permaneceram estatisticamente significativas (Tabela 4). Nestes estudos não foram observados acontecimentos adversos Não notificados anteriormente.
Tabela 4: eficácia (subpopulação moderada a grave)
de: exacerbação da doença
p
p<0, 001 a favor da pomada de tacrolimus 0, 1% (adultos) e 0.,3% (crianças) para os objectivos primários e secundários chave
Um estudo de sete meses, em dupla ocultação, aleatorizado, em grupo paralelo em doentes pediátricos (2-11 anos) com dermatite atópica moderada a grave foi realizado. Num braço, os doentes receberam Protopic 0, 03% pomada (n=121) duas vezes por dia durante 3 semanas e, posteriormente, uma vez por dia até à depuração. No braço comparador, os doentes receberam 1% de pomada de acetato de hidrocortisona (HA) para cabeça e pescoço e 0, 1% de pomada de butirato de hidrocortisona para tronco e membros (n=111) duas vezes por dia durante 2 semanas e, subsequentemente, HA duas vezes por dia para todas as áreas afectadas., Durante este período todos os pacientes e indivíduos controle (n=44), recebeu uma imunização primária e uma rechallenge com uma proteína-vacina conjugada contra a infecção por Neisseria menigitidis do serogrupo C.
O endpoint primário do estudo foi a taxa de resposta à vacinação, definida como a percentagem de pacientes com soro de anticorpos bactericidas (SBA) título ≥ 8 na semana 5 visitar. A análise da taxa de resposta na semana 5 mostrou equivalência entre os grupos de tratamento (hidrocortisona 98, 3%, pomada de tacrolimus 95, 4%; 7-11 anos: 100% em ambos os braços). Os resultados no grupo de controlo foram semelhantes.,a resposta primária à vacinação não foi afectada.