5 października 2020 r. Centrum oceny leków i badań (CDER) Food and Drug Administration (FDA) zaproponowało wycofanie zgody Makena (hydroksyprogesteron Caproate injection), jedynego leku zatwierdzonego do zapobiegania nawrotom przedwczesnego porodu.1 tutaj podsumowujemy nasze uzasadnienie dla tego zalecenia.
około 10% porodów w USA każdego roku następuje przedwcześnie (przed 37 tygodniem ciąży)., Przedwczesny poród jest istotnym problemem zdrowia publicznego, zwiększając ryzyko śmierci noworodka, powikłań i długotrwałych następstw, takich jak trwałe zaburzenia neurologiczne.2 „spontaniczny” poród przedwczesny, słabo poznany zespół, często nie ma wyraźnego wyzwalacza i stanowi około trzech czwartych przypadków.
Tabela 1.
Tabela 1. Wyniki skuteczności leku Makena w badaniu 002.
w 2011 roku FDA zatwierdziła preparat Makena do zapobiegania nawrotom przedwczesnego porodu u kobiet z ciążą singleton i wcześniejszym spontanicznym porodem singleton., Zatwierdzenie to oparto na wynikach badania 002, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania, które objęło 463 kobiety z ciążą singleton i wcześniejszym spontanicznym porodem przedwczesnym z 19 amerykańskich ośrodków klinicznych z siedzibą na uniwersytecie i wykazało, że kaproinian hydroksyprogesteronu, substancja czynna leku Makena, zmniejszał ryzyko nawracających porodów przedwczesnych (patrz Tabela 1).3
lek zapobiegający przedwczesnemu porodzie ma znaczenie kliniczne tylko wtedy, gdy poprawia wyniki noworodków., W badaniu 002 nie stwierdzono istotnej różnicy między produktem Makena a placebo w złożonym punkcie końcowym dla wyników noworodków. Chociaż 3 z 15 ocenionych pomiarów powikłań noworodków wykazało statystycznie istotną poprawę po zastosowaniu preparatu Makena, żadna z analiz nie została dostosowana do wielokrotnych testów statystycznych, co zwiększa prawdopodobieństwo fałszywie pozytywnych wyników i może nie odzwierciedlać rzeczywistych efektów leczenia., Ponieważ badanie 002 nie zostało odpowiednio zaprojektowane, aby określić, czy Makena zapewnia korzyści noworodkom, FDA mogła wymagać od firmy przeprowadzenia ostatecznego badania noworodków przed zatwierdzeniem. Taki wymóg jednak znacznie opóźniłby dostęp do tego leku, który wydawał się obiecujący dla poważnego stanu bez zatwierdzonych metod leczenia. W związku z tym agencja udzieliła przyspieszonego zatwierdzenia na podstawie wpływu leku na zastępczy punkt końcowy, który był racjonalnie prawdopodobny do przewidzenia korzyści klinicznych.,4 FDA ustaliła, że zmniejszenie częstości nawracających porodów przedwczesnych było zastępczym punktem końcowym, który prawdopodobnie przewidywał korzyści dla noworodka.
w ramach przyspieszonego zatwierdzenia badania po zatwierdzeniu muszą potwierdzić korzyści kliniczne; w przeciwnym razie lek może zostać usunięty z rynku., FDA akceptuje pewną niepewność co do działania leku w momencie przyspieszonego zatwierdzenia i akceptuje, że ostatecznie nie można wykazać, aby zapewnić oczekiwane korzyści kliniczne; ta niepewność jest ważona wobec ryzyka opóźnienia dostępu do leków, które mogą zapewnić ważne postępy w poważnych warunkach.
Tabela 2.
Wyniki skuteczności leku Makena w badaniu 003.
w wymaganym pooperacyjnym badaniu potwierdzającym (próba 003) 1708 kobiet z dziewięciu krajów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej produkt Makena lub placebo., Kryteria kwalifikowalności były takie same jak w badaniu 002. Badanie miało punkt końcowy skuteczności koprimary: odsetek kobiet porodujących przed 35 tygodniem ciąży i odsetek noworodków mających co najmniej jeden z sześciu niekorzystnych skutków zdrowotnych związanych z wcześniactwem (zgon noworodka, krwotok dokomorowy 3.lub 4. stopnia, zespół niewydolności oddechowej, dysplazja oskrzelowo-płucna, martwicze zapalenie jelit i posocznica). W celu sprawdzenia korzyści klinicznej dla noworodka uwzględniono punkt końcowy., Badanie 003 nie wykazało wpływu preparatu Makena na zastępczy punkt końcowy przedwczesnego porodu, zaprzeczając ustaleniom z badania 002, ani nie wykazało wpływu na wyniki noworodków (patrz Tabela 2).
zdajemy sobie sprawę, że dane demograficzne dwóch badanych populacji różniły się, mimo że badania miały te same kryteria rekrutacji. CDER przeprowadził analizy w celu zbadania, czy różnice te wyjaśniały niespójne wyniki skuteczności i czy podgrupa pacjentów w badaniu 003 uzyskała korzyść.,
badanie 002 przeprowadzono tylko w Stanach Zjednoczonych, podczas gdy 75% pacjentów z badania 003 było w innych krajach. Ponieważ badanie 003 było większe, liczba kobiet w USA uczestniczących w nim (391) była podobna do tej W badaniu 002 (463). W badaniu 003 nie znaleźliśmy żadnych dowodów na działanie leku Makena wśród uczestników badania 003 z USA lub spoza USA, więc region geograficzny nie wyjaśnił braku skuteczności.
badania różniły się w rekrutacji czarnych kobiet, które stanowiły 59% (273) uczestników badania 002, ale tylko 7% (114) W badaniu 003., Wszystkie z wyjątkiem jednej czarnej kobiety w badaniu 003 pochodziły ze Stanów Zjednoczonych, co stanowiło 29% zapisanych w USA. Różnice te są godne uwagi, ponieważ U. S. Czarne kobiety są na zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu. Jednak nie znaleźliśmy dowodów na efekt leczenia u czarnoskórych kobiet w USA lub nie-czarnych kobiet w badaniu 003 – podczas gdy w badaniu 002, Makena zmniejszyła ryzyko nawracającego przedwczesnego porodu zarówno u czarnoskórych, jak i nie-Czarnych uczestników., Brak nawet tendencji w kierunku skuteczności wśród kobiet czarnych lub nieczarnych w badaniu 003 dowodzi, że mniejszy odsetek kobiet czarnych w badaniu 003 nie tłumaczy braku skuteczności.
kobiety w badaniu Makena 003 z porodem przedwczesnym (<35 Wk) zgodnie z ryzykiem nawrotowego porodu przedwczesnego.
czynniki ryzyka obejmują czarną rasę, historię więcej niż jednego spontanicznego porodu przedwczesnego, bycie samotnym lub bez partnera, zażywanie substancji w czasie ciąży i posiadanie 12 lat edukacji lub mniej. Zaadaptowany z CDER.,
badanie 002 wykazało również większy odsetek uczestników z pewnymi czynnikami ryzyka przedwczesnego porodu, takimi jak więcej niż jeden wcześniejszy spontaniczny poród przedwczesny i niższy status społeczno-ekonomiczny. Skategoryzowaliśmy uczestników badania 003 jako osoby o wyższym lub niższym ryzyku przedwczesnego porodu na podstawie ich liczby czynników ryzyka. Pacjenci z większym ryzykiem wykazywali w badaniu większy odsetek porodów przedwczesnych niż pacjenci z niższym ryzykiem; jednak nie było dowodów na skuteczność leczenia produktem Makena w żadnej grupie ryzyka(patrz wykres)., W tych analizach i innych predefiniowanych i post hoc analizach nie mogliśmy zidentyfikować subpopulacji prób 003, która skorzystała z Makena.
w październiku 2019 r.zwołaliśmy posiedzenie Komitetu Doradczego, aby omówić skuteczność Makeny.5 członków Komitetu głosowało jednogłośnie, że badanie 003 nie zweryfikowało korzyści klinicznych preparatu Makena dla wyników noworodków. Trzynastu z szesnastu członków głosowało, że nie ma istotnych dowodów na skuteczność leku w zmniejszaniu nawracających porodów przedwczesnych., Dziewięciu członków zaleciło wycofanie zgody Makeny, podczas gdy siedmiu zaleciło zachowanie przyspieszonego zatwierdzenia i wymagało nowego badania potwierdzającego.
na podstawie wszystkich dowodów CDER stwierdziła, że wycofanie produktu Makena jest uzasadnione. Ustawowy Organ i przepisy FDA stwierdzają, że agencja może wycofać przyspieszone zatwierdzenie, gdy badanie po zatwierdzeniu nie potwierdzi korzyści klinicznych lub gdy lek nie jest Bezpieczny lub skuteczny. Oba warunki zostały spełnione dla Makeny., Badanie 003 nie powiodło się zarówno weryfikowało korzyści kliniczne dla noworodków, jak i potwierdziło zmniejszenie liczby urodzeń przedwczesnych.
jak CDER postrzega sprzeczne wyniki tych dobrze przeprowadzonych randomizowanych badań? Pomimo wielu analiz, nie mogliśmy pogodzić tych niespójnych ustaleń, nawet gdy skupiliśmy się tylko na amerykanskich kobietach, czarnych lub nieczarnych kobietach lub kobietach o wyższym ryzyku W badaniu 003. W związku z tym nie możemy przypisać różnych wyników różnym populacjom pacjentów lub poziomowi ryzyka., Ponadto badanie 003 było prawie cztery razy większe niż badanie 002 i było wystarczająco zdolne do wykrywania podobnego zmniejszenia ryzyka względnego, nawet przy znacznie niższym odsetku nawracających porodów przedwczesnych. Dlatego nie możemy przypisać braku skuteczności w badaniu 003 do braku mocy w projekcie badania.
ponadto odsetek uczestników osiągających punkty końcowe skuteczności w badaniu 003 był praktycznie identyczny w grupie otrzymującej preparat Makena i w grupie placebo., Ten brak tendencji w kierunku efektu leczenia obserwowano również w analizach podgrup, w tym na podstawie rasy i innych czynników ryzyka. Gdyby niespójne wyniki badań były dostępne w momencie pierwszego zastosowania do obrotu, doszlibyśmy do wniosku, że nie ma wystarczających dowodów na skuteczność. Podobnie CDER pozostaje obecnie bez wystarczających dowodów skuteczności, z którymi można by poprzeć pozostawienie Makeny na rynku.,
sympatyzujemy z kobietami, które są narażone na nawracające przedwczesne porody, które mogą spowodować śmierć lub znaczące skutki zdrowotne przez całe życie u noworodków, ale utrzymanie na rynku leku, który nie okazał się skuteczny do tego zastosowania, nie chroni ani nie promuje ich zdrowia. W dalszym ciągu angażujemy się we współpracę ze środowiskiem naukowym, interesariuszami i twórcami leków, aby przyspieszyć wprowadzanie skutecznych i bezpiecznych leków na rynek przedterminowych porodów.
na razie Makena pozostaje dostępna. Gdy CDER stwierdzi, że lek powinien zostać wycofany, firma może zgodzić się na jego wycofanie lub wystąpić o wysłuchanie publiczne., W tym przypadku SPÓŁKA wystąpiła z wnioskiem o przesłuchanie. Komisarz FDA zdecyduje, czy udzielić wniosku, a w przypadku jego przyznania, określi, czy wycofać zgodę.