Madame Lelica

przegląd pochodnych mezodermalnych (rys. 1)

mezoderma początkowo formuje się w smudze prymitywnej podczas gastrulacji, później rozwija się w pąku ogonowym. Po pierwsze, chordamesoderma tworzy notochord, który rozszerza się pod cewą nerwową, jak to zaobserwowano u ludzkich embrionów7., Mezoderma leży wzdłuż notochordu i dzieli się na mezodermę paraxialną, mezodermę pośrednią i mezodermę płytkową boczną. Podtypy mezodermalne są określone wzdłuż osi przyśrodkowej w zależności od aktywności BMPs9. Badanie na zarodkach piskląt wykazało, że Noggin, inhibitor BMP wyrażony najpierw w notochordzie, a następnie w mezodermie somatycznej, tworzy gradient BMP określający podtypy mezodermalne10. Inne badania na embrionach myszy wykazały, że notochord powoduje powstanie jądra miażdżystego, które później tworzy krążki kręgowe11.,

rozwój mezodermy Paraxialnej składa się z kilku etapów: specyfikacji mezodermy presomitycznej, somitogenezy i specyfiki somitów12. Dojrzałe somity zawierają dwie główne populacje: sklerotom i dermomyotom. Sklerotom powoduje powstanie kręgów i związanych z nimi żeber, ścięgien i innych tkanek, takich jak komórki naczyniowe aorty grzbietowej, międzykręgowych naczyń krwionośnych i opon mózgowych12,13. Dermomyotom wytwarza dwa składniki: myotom i dermatom., Miotom tworzy muskulaturę pleców, klatki piersiowej, ściany brzusznej ciała i kończyn. Dermatom powoduje powstanie skóry właściwej pleców, chociaż termin dermomyotom jest czasami używany do opisania tego regionu, ponieważ ostatnie badania wykazały, że ten Centralny region dermomyotomu również spowodował powstanie mięśni w zarodkach piskląt14.

mezoderma płytkowa boczna tworzy mezodermę splanchniczną, mezodermę somatyczną i błony pozamaciczne, o czym świadczą badania zarodków piskląt15., Mezoderma splanchnic tworzy składniki układu krążenia, takie jak serce, naczynia krwionośne i komórki krwi, podczas gdy mezoderma somatyczna tworzy szkielet miednicy i mezodermalne składniki kończyn, z wyjątkiem mięśni, które pochodzą z dermomyotome14, 16. Mezoderma pośrednia tworzy układ moczowo-płciowy, w tym nerki i gonady8.,

Specyfikacja mezodermy presomitycznej

wczesna mezoderma paraxialna jest określana jako mezoderma presomityczna i składa się z obustronnych smug komórek mezenchymalnych sąsiadujących z notochordem17. Mezoderma presomityczna pochodzi z prymitywnych smug lub neuromesodermalnych progenitorów w pąku ogonowym, jak wykazano w badaniach embrionalnych myszy i ptaków18,19. W tych etapach Nogogin wytwarzany przez notochord chroni mezodermę przypodstawową przed lateralizacją przez BMPs wytwarzaną przez mezodermę pośrednią i mezodermę płytkową boczną 9,10., Gradient ten ma kluczowe znaczenie dla określenia przeznaczenia komórek mezodermalnych 9,10. Po wszczepieniu komórek ekspresyjnych Noggin w przypuszczalny obszar płytki bocznej, tkanki somityczne powstały w pierwotnym obszarze płytki bocznej zarodków piskląt10. Świadczy to o tym, że mezoderma przyosiowa i mezoderma płytkowa boczna mają wspólne prekursory w pasie prymitywnym, a los komórek jest plastyczny, w zależności od gradientu aktywności BMP.

Sygnalizacja Wnt jest kolejnym kluczowym szlakiem w tych procesach., Wnt3a jest szeroko wyrażona w prymitywnej smudze i pąku ogonowym, co ujawniono w badaniu mice18. Utrata funkcji Wnt3a lub Ctnnb1, który jest genem kodującym β-kateninę, doprowadziła do utraty przyosiowych komórek progenitorowych mezodermy i ich pochodnych, mezodermy presomitycznej i somitów w zarodkach mysich18. Kluczowe regulatory transkrypcyjne w przedomitycznej specyfikacji mezodermy, w tym Brachyury (T), Tbx6 i Mesogenin1 (Msgn1), są znane jako czynniki podrzędne sygnalizacji Wnt20.,

t, czynnik transkrypcyjny T-box21, wyraża się w smudze prymitywnej, pączku ogonowym, wczesnej mezodermie i ektodermie prymitywnej obok smugi prymitywnej, płytki notochordalnej i notochordu, jak wykazały badania embrionów22. Klasyczne analizy genetyczne z użyciem spontanicznie zmutowanych myszy wykazały, że T jest niezbędny do tworzenia mezodermy22,23. Utrata funkcji T spowodowała zaburzenie tworzenia się prymitywnych smug i niedostateczne tworzenie się mezodermy u zarodków mysich23.,

Tbx6, czynnik transkrypcyjny T-box, wyraża się początkowo w smudze prymitywnej, a później w pąku ogonowym i mezodermie presomitycznym24. Badania na embrionach myszy wykazały, że ekspresja Tbx6 w mezodermie paraxialnej jest ograniczona do mezodermy przedkomitowej i jest szybko zmniejszana w postaci form somitowych24. Tak więc wyrażenie Tbx6 pokrywa się z wyrażeniem T w smudze prymitywnej i pąku ogonowym, chociaż t wyraża się we wcześniejszym punkcie w smudze prymitywnej24. Utrata funkcji tbx6 u myszy spowodowała konwersję przypuszczalnej mezodermy przedkomórkowej do tkanek nerwowych25., W tbx6-knockout myszy, Sox2, członek SRY-related high mobility group box zawierający geny, ektopically expressed in a preumptive presomitic mesoderm region; Sox2 był wyrażony w tym regionie w dzikim typu mice25. Biorąc pod uwagę, że Sox2 jest znany jako krytyczny czynnik rozwoju neuroektodermalnego, wskazuje to, że Tbx6 Promuje presomityczną specyfikację mezodermy poprzez tłumienie ekspresji Sox2 i tłuszczów neuronowych25.

Msgn1, podstawowy czynnik transkrypcyjny helix-loop-helix (bHLH), jest wyrażany w mezodermie paraxialnej od gastrulacji do tworzenia somitów26., Nadekspresja Msgn1 u myszy rozszerzyła obszary ekspresji Tbx6 przez tułów, powodując ekspansję mezodermy przedkomórkowej do przednia27. Utrata funkcji Msgn1 zmniejszyła ekspresję Tbx6 w mezodermie przedkomitowym27 i spowodowała całkowitą niewydolność tworzenia się somitów i segmentacji tułowia i ogona u mice26. Wyniki te wskazują, że Msgn1 jest kolejnym wyznacznikiem mezodermy presomitycznej.,

Specyfikacja komórek progenitorowych neuromesodermalnych

w tylnym obszarze zarodka mezoderma przyosiowa pochodzi z populacji komórek zwanych komórkami progenitorowymi neuromesodermalnymi, które mają zdolność bipotencjalną do różnicowania się na typy komórek mezodermalnych i ektodermalnych, jak wykazano w badaniu na mysich28. O losie komórek decyduje kilka morfogenów wyrażonych wzdłuż osi przednio-tylnej., Badania histologiczne na embrionach myszy wykazały, że Fgf8 i Wnt3a są silnie wyrażone w kręgowych pączkach ogonowych, podczas gdy gradient kwasu retinowego (RA) jest wytwarzany z somitu i płytki nerwowej29. Fgf8 i Wnt3a stwierdzono, że upregulują zarówno Msgn1, jak i Tbx6, co skutkuje promocją presomitycznej specyfikacji mezodermy poprzez tłumienie ekspresji Sox2 i specyfikacji losów komórek nerwowych w zarodkach myszy 25,30.,

utrata analizy funkcji za pomocą dehydrogenazy aldehydowej 1 członka rodziny A2 (Raldh2), która działa jako katalizator syntezy RA, ujawniła, że zarodki myszy Radh2− / − wykazywały zwiększoną ekspresję Fgf8 w przedniej części zarodka29. Niedoborowe myszy wykazywały również upośledzone tworzenie somitów ze zmniejszeniem sox2-dodatniego i sox1-dodatniego potomstwa neuroektodermalnego oraz wzrostem tbx6-dodatniego mezodermalnego progeny29. Fenotyp upośledzonego tworzenia się somitów u myszy Raldh2−/− został uratowany w wyniku leczenia antagonistą receptora FGF29., Wyniki te wskazują, że RA bezpośrednio tłumi ekspresję Fgf8 i Tbx6, co powoduje specyfikację losu komórek do typów komórek nerwowych z podwyższoną regulacją Sox2. Ponadto sugerują, że równowaga aktywności sygnalizacyjnej między tymi przeciwstawnymi morfogenami jest kluczowym wyznacznikiem komórek nerwowych i mezodermalnych tłuszczów29, 30.

Somitogeneza

somit powstaje z przedniego mezodermy przedsomitowej poprzez szereg dynamicznych zdarzeń morfogenetycznych, które wiążą się z sygnalizacją cykliczną., Okresowość powstawania somitomerów jest wytwarzana przez zegar segmentacyjny, który działa w mezodermie presomitycznej. Badanie na embrionach myszy wykazało, że ten segmentowy przedpattern jest zdefiniowany na „froncie determinacji”, który tworzy przyszłe granice somityczne31. Proces ten przebiega zgodnie z „modelem zegara i czoła falowego”: zegar określa czas, a przód falowy określa miejsce segmentacji 32. Przemiana mezenchymalna-nabłonkowa (MET) jest kolejnym istotnym procesem w somitogenezie, ponieważ bierze udział w tworzeniu somitów nabłonkowych33., Badania na embrionach myszy wykazały, że w trakcie tych procesów Msgn1 ulega obniżonej regulacji, ale kilka innych markerów, w tym Mesp2, Paraxis, Pax3, Foxc1 / 2 i Meox1/2, jest podwyższonych 9,34,35,36.

Zegar segmentacji

głównymi szlakami sygnałowymi w zegarze segmentacji są szlaki Notch, Wnt / B–catenin i FGF, które integrują się tworząc sieć molekularną i generują podróżującą falę ekspresji genów wzdłuż osi embrionalnej., Globalna analiza ekspresji genów u myszy ujawniła, że geny cykliczne związane z Notch i FGF oscylowały głównie w przeciwnej fazie genów cyklicznych Wnt,sugerując przesłuchanie pomiędzy tymi ścieżkami sygnałowymi 37, 38. U myszy, zegar w każdym regionie mezodermy presomitycznej jest dobrze rozumiany jako mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego skoncentrowany na aktywności czynnika transkrypcyjnego Hes739,40. Hes7 jest początkowo aktywowany przez sygnalizację FGF, a następnie jest kontrolowany przez aktywność Wycięcia40. Hes7 hamuje własną transkrypcję, aby wygenerować oscylujący wzór wyrazu39., Sygnalizacja wycięć aktywuje mesodermal posterior 2 (Mesp2), czynnik transkrypcyjny bHLH, który hamuje szlak wycięć przez lunatic fringe (L-fng)41. Tak więc aktywność wycięć oscyluje w mezodermie presomitycznej jako „oscylator zegara wycięć”42. Sygnalizacja FGF oscyluje również poprzez fosforylację zewnątrzkomórkowej kinazy regulowanej sygnałem, cząsteczki sygnalizacji FGF, która została również wykazana w mice43.

determinacja i segmentacja

Mesp2 jest głównym regulatorem początku segmentacji35., Mesp2 ulega ekspresji w początkowej fazie segmentacji w mezodermie przedkomórkowym35, a jego ekspresja jest ograniczona do komory rostralnej przez oscylatory szlaków wycięć i FGF, o czym świadczy badanie embrionów43 myszy. Ekspresja Mesp2 jest aktywowana przez ścieżkę wycięcia w przedniej części przypuszczalnego somitu44, podczas gdy jest tłumiona przez sygnalizację FGF w tylnej części, co powoduje tworzenie się przedniej i tylnej granicy 35,45. Model ten jest poparty kilkoma linijkami dowodów., Po pierwsze, ekspresja Mesp2 była silnie tłumiona w embrionach zmutowanych myszy, takich jak Dll1 – null i RBP-jk-null40. Po drugie, domena wyrażająca Mesp2 została przeniesiona do tylnej mezodermy przedkomórkowej w przypadku braku sygnalizacji FGF w zarodkach mysich43.

jak opisano wcześniej, Mesp2 odgrywa kluczową rolę w tworzeniu granicy segmentów somitów i w ustalaniu wzorca rostrocaudalnego każdego somitu35,42. Wykazano, że zarodki myszy Mesp2-null mają niesegmentowany somit z całkowicie ogoniastymi pochodnymi somitu35., Aktywność wycięcia jest wymagana do ogoniastości somitu, ponieważ jego brak w komorze ogonowej skutkował rostralnym fenotypem w mice46. W odniesieniu do mechanizmu wzorcowania somitów za pośrednictwem mesp2, badanie na zarodkach myszy wykazało, że Mesp2 hamuje aktywność wycięć w komorze rostralnej poprzez destabilizację Mastermind-like 1, jednego z podstawowych składników kompleksu domen międzykomórkowych wycięć nukleonych47. Prowadzi to do powstania rostrocaudalu poprzez aktywność różnicową47.,

badanie na embrionach myszy wykazało, że Mesp2 aktywuje swój docelowy Ripply2, który hamuje ekspresję Mesp2 poprzez hamowanie Tbx6 w pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego, prowadząc do utworzenia kolejnej granicy segmentowej48. Inne badania na myszach wykazały, że Mesp2 również reguluje Eph w przedniej części somitomerów, po czym następuje regulacja efryny w przeciwnej tylnej połowie somitomere49., Następnie oddzielenie somitu od przedniego końca mezodermy presomitycznej następuje na granicy między komórkami ekspresji efryny i Eph49. Wzór ten powtarza się sekwencyjnie w procesie somitogenezy42.

Przejście mezenchymalne–nabłonkowe

jest konieczne do utworzenia warstwy nabłonkowej somitu podczas sometogenezy, ponieważ mezoderma przedkomórkowa składa się tylko z komórek mezenchymalnych., Badanie z embrionami myszy wykazało, że bez MET ani somit nabłonkowy, ani dermomyotom nie mogą prawidłowo uformować się; brak MET prowadzi do nieprawidłowości szkieletu osiowego, takich jak liczne defekty mięśni szkieletu osiowego, kończyn i ściany ciała33. Podczas MET w przyszłych granicach somatycznych zewnętrzna warstwa nabłonkowa przyjmuje polaryzację apical-basal i wyraża N-kadherin, β-catenin i F-actin w apical adherens junctions50., Proces ten jest ściśle regulowany w sposób przestrzenny i czasowy wzdłuż osi przednio-tylnej, o czym świadczy badanie u ptaków50.

Paraxis, czynnik transkrypcyjny bHLH, wyraża się w mezodermie presomitycznym i somitach. Paraxis jest niezbędna do nabłonkowania w procesie rozwojowym somite33. Myszy Paraxis-null nie miały somitów nabłonkowych, chociaż somity zostały podzielone na luźne jednostki mezenchymalne o w przybliżeniu prawidłowej wielkości i Częstotliwości, jak somity w mezodermie paraxial33., Mutanty wykazywały również nieprawidłowości szkieletowe, takie jak agenezyza ogona 33. Te fakty sugerują, że Paraxis jest wymagany do tworzenia somitu nabłonkowego, ale nie do segmentacji mezodermy paraxialnej.

somit spotykany u myszy i piskląt mezodermy paraxialnej jest zależny od sygnalizacji Wnt z powierzchniowej ektodermy 51,52. Chociaż segmentacja mezodermy paraxialnej była utrzymywana nawet przy usuwaniu ektodermy powierzchniowej, MET somityczny nie wystąpił w mice52. Utrata sygnalizacji Wnt spowodowała utratę ekspresji Paraksji i SOMITYCZNEJ MET w mice52., Ponadto ekspresja Wnt6 w ektodermie powierzchniowej wywołała METOMETAN somityczny, a ekspresja wnt6 ektopowa zastąpiła brak ektodermy powierzchniowej i procesów zależnych od β-kateniny w zarodkach piskląt53. Co więcej, wymuszona ekspresja paraxis uratowała nabłonek somitowy przy braku sygnalizacji Wnt u zarodków piskląt54. Z drugiej strony, zarodki paraxis−/− myszy wykazywały zmniejszoną ekspresję genów w dalszej części szlaków sygnałowych Wnt i Notch, a także zmniejszoną ekspresję Meox1 / 2 i Pax1, które są wymagane odpowiednio do prawidłowego tworzenia i specyfikacji somitów. 55., Te fakty sugerują, że paraxis bierze udział w epitelializacji sygnałowej Wnt w psm55.

poprzedni raport wykazał, że Meox1 i Meox2 są współwystępowane w somitach nabłonkowych, sklerotomie i pąkach kończyn, podczas gdy dermomyotom wyraża tylko Meox156. Myszy zmutowane Meox1-null miały wady osiowego rozwoju szkieletu, ale nie Rozwoju mięśni57, podczas gdy myszy zmutowane Meox2-null wykazywały brak mięśni kończyn, a także ogólnie zmniejszoną masę mięśniową, ale brak nieprawidłowości w osiowym szkieletu56., Wyniki te sugerują, że Meox1 zastępuje Meox2 w sklerotomie, ale nie w miotomie i że Meox2 kompensuje brak Meox1 w miotomie, ale nie w sklerotomie.

Foxc1 i Foxc2, członkowie skrzydłowych czynników transkrypcyjnych helisy, wyrażają się w wielu tkankach tworzących somity, mezodermę głowy oraz komórki śródbłonka i mezenchymalne rozwijającego się serca i naczyń krwionośnych, jak pokazano w zarodkach mysich36. Zarodki myszy pozbawione zarówno Foxc1, jak i Foxc2 nie miały somitu nabłonkowego ani morfologicznej segmentacji mezodermy przystawnej36., Paraxis był niewykrywalny w mezodermie presomitycznej i regionie somitu w mutancie, co sugeruje, że Foxc1 i Foxc2 znajdują się przed paraxis podczas procesu formowania somitów36. Inny raport wykazał, że mezoderma paraxialna u zmutowanych myszy foxc1/2 została przekształcona w mezodermę pośrednią, która wyraża Pax2; Pax2 jest głównym czynnikiem transkrypcyjnym w mezodermie pośrednim58. Nie wykryto jednak istotnych zmian w ekspresji Bmp4 lub Noggin, które mogą regulować mezodermalne tłuszcze58., Ponadto błędna ekspresja Foxc1 lub Foxc2 w domniemanej mezodermie pośredniej zarodków myszy spowodowała konwersję losów komórek z mezodermy pośredniej do mezodermy przystawnej i somitu, ale nie do mezodermy płytki bocznej58. Wyniki te sugerują plastyczność losów komórek między mezodermą pośrednią a mezodermą paraxialną, przy czym Foxc1 i Foxc2 przyczyniają się do segmentacji somitów w mezodermie paraxialnym. Zebrane razem Wyniki pokazują, że Foxc1 i Foxc2 są niezbędne do różnicowania mezodermy paraxialnej i determinacji losu.,

Specyfikacja somitu

sklerotom pochodzi z ventromedialnej części somitu i jest utworzony przez przejście nabłonkowo–mezenchymalne, podczas gdy dermomyotom pochodzi z nabłonkowej grzbietowo-bocznej części somitu59. Sklerotom jest tkanką mezenchymalną, w której kluczowe regulatory, w tym Pax1, Pax9, Nkx3.2 (Bapx1) i Sox9, są wyraźnie wyrażone60. Z drugiej strony, Pax3 i Myf5 są czynnikami pierwotnymi MyoD, które biorą udział w rozwoju mięśni, o czym świadczą badania embrionów61 myszy., Pax3 jest początkowo wyrażony w tworzącym się somicie, ale jego ekspresja jest zmniejszona podczas specyfikacji w sklerotomie, podczas gdy pozostaje wyrażona w dermomyotomie62.

Badania na zarodkach myszy i ptaków wykazały, że Shh funkcjonuje jako kluczowa cząsteczka w postaci sklerotomu62, 63. U myszy z mutacją Shh brakowało kręgów i uformowano tylko kilka podstawowych chrząstek żebrowych64., Zarodki myszy z delecją zarówno Gli2 i Gli3, niżej czynniki Shh, wykazywały poważnie zmniejszoną ekspresję Pax1 i Pax9; dalej, ekspresja Sox9 była niewykrywalna w somites65. Jednak myszy Shh-null nadal wykazywały przejściową ekspresję Pax1. Wyniki te sugerują, że Shh jest kluczowym induktorem dla Pax1, Pax9 i Sox9 przez Gli2 i Gli365, chociaż inne sygnały mogą być również zaangażowane w induktion64. Badania na myszach i ptakach wykazały, że Noggin był wyrażony w węźle, notochordzie i somicie grzbietowym i że hamował aktywność BMP4 podczas specyfiki sklerotomu63,66., Shh konkurowało również z sygnalizacją Wnt z płyty dachowej i ektodermy powierzchniowej, a Wnt funkcjonowało w tych miejscach, aby utrzymać stan nabłonka somitowego i indukować dermomyotom w zarodkach piskląt62. Łącznie wyniki te pokazują, że wysoki poziom aktywacji Shh i niski poziom sygnalizacji Wnt i BMP są wymagane do określenia losów sklerotomalnych.

Pax1 i Pax9, czynniki transkrypcyjne z rodziny Pax, są wyraźnie wyrażone w dużej części sklerotomów. Homozygotyczne noworodki myszy pax1-null wykazały poważne nieprawidłowości w szkielecie osiowym67., Z drugiej strony, homozygotyczne zmutowane myszy z Pax9 wykazały wady szkieletowe kończyn i czaszki, ale nie wykazały oczywistych wad szkieletu osiowego68. Ponadto myszy z podwójnymi mutacjami pax1 / Pax9 wykazywały znacznie poważniejsze fenotypy niż pojedyncze mutanty homozygotyczne Pax1; podwójne mutanty pax1 / Pax9 całkowicie pozbawione są tkanek pochodzących z przyśrodkowej części sklerotomu, takich jak kręgi, krążki międzykręgowe i proksymalne części żeber69., U mutantów podwójnych zapobiegano również kondensacji sklerotomu ventromedialnego wokół notochordu, co prowadziło do upośledzenia chondrogenezy i tworzenia się kręgów 69. Ponadto eksperyment ratunkowy na myszach wykazał, że Pax1 kompensuje funkcję Pax9, podczas gdy Pax9 nie kompensuje funkcji Pax169.

Nkx3.2 (Bapx1) jest czynnikiem transkrypcyjnym zawierającym homeobox, który ulega ekspresji w sklerotomie podczas wczesnego rozwoju embrionalnego mysii70. Celowe zakłócenie nkx3.,Gen 2 u myszy powodował śmiertelną dysplazję szkieletową z nieprawidłowym rozwojem kręgosłupa i kości twarzoczaszki70 oraz niepowodzenie rozwoju chrząstki ze zmniejszoną ekspresją sox9 i kolagenu typu ii69. Ponadto kondensacja komórek sklerotomalnych w anlagenie kręgowym wokół notochordu została całkowicie utracona podczas wczesnej embriogenezy u mutanta nkx3. 2 mice71. Analizy zarodków myszy z podwójną mutacją Pax1/Pax9 wykazały, że ekspresja nkx3.2 w sklerotomie wymaga obecności zarówno Pax1, jak i Pax9 w zależnym od dawki manner72. W tym samym badaniu nkx3.,Stwierdzono, że 2 jest wywołane przez nadekspresję Pax1 nawet bez Shh. Ponadto Pax1 i Pax9 dokonały transakcji promotora nkx3. 2 poprzez bezpośrednią interakcję z DNA, co wskazuje, że nkx3.2 jest bezpośrednim celem Pax1 i Pax972. Wyniki te sugerują, że Nkx3.2 działa dalej od Pax1 i Pax9 i odgrywa kluczową rolę w chondrogenezie i rozwoju kręgów71.

Meox1 i Meox2 są niezbędne do tworzenia somitów, jak opisano powyżej, i przyczyniają się do rozwoju somitów., Podwójnie zmutowane myszy meox1 / 2 nie wykazywały ekspresji Pax1 w mezodermie paraxialnej i wykazywały tłumienie ekspresji Pax3 i Pax7, co skutkowało niepowodzeniem różnicowania dermomyotomu34. Braki te doprowadziły do nieprawidłowości w szkielecie osiowym, takich jak brak prawidłowych kolumn kręgowych34, a także do poważnych wad w rozwoju mięśni szkieletowych pochodzących z somitu34. Ponadto ekspresja Nkx3.2 u myszy z mutacjami zarówno Meox1, jak i Meox2 była znacznie cięższa niż u myszy z pojedynczą mutacją Meox134., Wyniki te sugerują, że Meox1 i Meox2 koordynują się ze sobą i kompensują się podczas rozwoju sklerotomu i dermomyotomu.

podzbiory sklerotomu

ze względu na swoje położenie sklerotom jest w kontakcie z różnymi populacjami komórkowymi, które wytwarzają różne cząsteczki sygnałowe, w wyniku czego powstają różne subpopulacje wzdłuż osi brzuszno–grzbietowej, przyśrodkowo–bocznej i przednio–tylnej12. Wnioski te zostały wyciągnięte głównie z badań nad ptakami.,

środkowa część sklerotomu tworzy mezenchymalny rdzeń somitu nabłonkowego, który przyczynia się głównie do tworzenia krążków międzykręgowych i stawów kręgosłupa 73. Tak więc Chrystus nazwał tę poddomenę sklerotomalną „arthrotome” 12. Grzbietowa część sklerotomu znajduje się blisko miotomu. Ligandy FGF, takie jak Fgf8, wydzielane są z myotomu i wywołują ekspresję twardziny74. Te działania sygnalizacyjne powodują powstanie populacji syndetomu, który jest prekursorem ścięgien i więzadeł kręgowych74., W części grzbietowej i bocznej sklerotomu ekspresja Pax1 jest obniżana przez BMP4 z grzbietowej cewy nerwowej, mezodermy pośredniej i mezodermy płytkowej bocznej, co prowadzi do rozwoju niezależnego od sygnałów notochordalnych75, 76. Grzbietowo-przyśrodkowa część sklerotomu tworzy kręgosłup i Łuk, podczas gdy boczna część sklerotomu tworzy dystalne żebra75. Zależy to od Bmp4 wydzielanego z grzbietowej cewy nerwowej i płyty bocznej mezodermy75. Ponadto te dwie części pozbawione są ekspresji Pax175., Zidentyfikowano sklerotom przyśrodkowy znajdujący się w sąsiedztwie bocznej powierzchni cewy nerwowej, jako populację powodującą powstawanie naczyń krwionośnych i opon mózgowo-rdzeniowych rdzenia kręgowego77. W odpowiedzi na cząsteczki sygnałowe wydzielane z notochordu, sklerotom ventromedialny silnie wyraża Pax1 i migruje przyśrodkowo w kierunku notochordu. Komórki te tworzą rurkę okołozębową, która powoduje powstanie ciał kręgowych i dysków międzykręgowych78. Ostatni, sklerotom brzuszno-tylny z potencjałem prekursorowym śródbłonka został niedawno nazwany endotomą13, 79., Ta część sklerotomu migruje i różnicuje się w komórki naczyniowe aorty grzbietowej i międzykręgowych naczyń krwionośnych, jak pokazano w badaniach z chicks79, 80.