Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w leczeniu zapalenia skóry, z wyłączeniem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH01
mechanizm działania i działania farmakodynamiczne
mechanizm działania takrolimusu w atopowym zapaleniu skóry nie jest w pełni poznany. Chociaż zaobserwowano następujące działania, kliniczne znaczenie tych obserwacji w atopowym zapaleniu skóry nie jest znane.,
poprzez wiązanie się ze specyficzną cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12), takrolimus hamuje zależne od wapnia szlaki transdukcji sygnału w komórkach T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i syntezie IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i innych cytokin, takich jak GM-CSF, TNF-α i IFN-γ.
In vitro, w komórkach Langerhansa wyizolowanych z normalnej ludzkiej skóry, takrolimus zmniejszał aktywność stymulującą w kierunku limfocytów T. Wykazano również, że takrolimus hamuje uwalnianie mediatorów zapalnych z komórek tucznych skóry, bazofilów i eozynofilów.,
u zwierząt maść z takrolimusem hamowała reakcje zapalne w eksperymentalnych i spontanicznych modelach zapalenia skóry przypominających ludzkie atopowe zapalenie skóry. Maść o takrolimusie nie zmniejszała grubości skóry i nie powodowała atrofii skóry u zwierząt.
u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry poprawa zmian skórnych podczas leczenia maścią z takrolimusem była związana ze zmniejszeniem ekspresji receptorów Fc na komórkach Langerhansa i zmniejszeniem ich nadmiernej aktywności w kierunku limfocytów T. Takrolimus maść nie wpływa na syntezę kolagenu u ludzi., skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Protopic oceniano u ponad 18 500 pacjentów leczonych maścią z takrolimusem w badaniach klinicznych fazy I do fazy III. Przedstawiono tutaj dane z sześciu głównych badań.
w sześciomiesięcznym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu, 0, 1% maść z takrolimusem podawano dwa razy na dobę DOROSŁYM z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry i porównywano ją z miejscowym schematem leczenia kortykosteroidami (0, 1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu Na twarz i szyję)., Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek odpowiedzi w 3. miesiącu, zdefiniowany jako odsetek pacjentów z co najmniej 60% poprawą wskaźnika mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) pomiędzy wartością początkową a 3. miesiącem. Odsetek odpowiedzi w grupie otrzymującej 0, 1% takrolimus (71, 6%) był istotnie większy niż w grupie leczonej miejscowo kortykosteroidami (50, 8%; p<0, 001; Tabela 1). Odsetek odpowiedzi w 6. miesiącu był porównywalny z wynikami z 3.miesiąca.
Tabela 1: skuteczność w 3.miesiącu
§ miejscowo stosowany schemat leczenia kortykosteroidami = 0.,1% maślan hydrokortyzonu na tułowiu i kończynach, 1% octan hydrokortyzonu na twarzy i szyi
§§ wyższe wartości = większa poprawa
częstość występowania i charakter większości działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Pieczenie skóry, opryszczka zwykła, nietolerancja alkoholu (zaczerwienienie twarzy lub wrażliwość skóry po spożyciu alkoholu), mrowienie skóry, przeczulica, trądzik i grzybicze zapalenie skóry występowały częściej w grupie leczonej takrolimusem. W trakcie badania nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian wartości laboratoryjnych ani parametrów życiowych w żadnej z leczonych grup.,
w drugim badaniu dzieci w wieku od 2 do 15 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymywały dwa razy na dobę przez trzy tygodnie 0, 03% maść z takrolimusem, 0, 1% maść z takrolimusem lub 1% maść z octanem hydrokortyzonu. Pierwszorzędowym punktem końcowym było pole pod krzywą (AUC) mEASI jako odsetek wartości wyjściowych uśrednionych w okresie leczenia. Wyniki tego wieloośrodkowego, podwójnie ślepego, randomizowanego badania wykazały, że maść o takrolimusie 0, 03% i 0, 1% jest znacznie skuteczniejsza (p<0.,001 Dla obu) niż 1% maści z octanu hydrokortyzonu (Tabela 2).
Tabela 2: skuteczność w 3.tygodniu
§ niższe wartości = większa poprawa
częstość występowania miejscowego pieczenia skóry była większa w grupach leczonych takrolimusem niż w grupie otrzymującej hydrokortyzon. Świąd zmniejszał się z czasem w grupie otrzymującej takrolimus, ale nie w grupie otrzymującej hydrokortyzon. W trakcie badania klinicznego nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian wartości laboratoryjnych ani parametrów życiowych w żadnej z leczonych grup.,
celem trzeciego wieloośrodkowego, podwójnie ślepego, randomizowanego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 0, 03% maści z takrolimusem stosowanej raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do podawania 1% maści z octanem hydrokortyzonu dwa razy na dobę u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Leczenie trwało do trzech tygodni.
Tabela 3: skuteczność w 3.tygodniu
§ wyższe wartości = większa poprawa
pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako procentowy spadek mEASI od wartości wyjściowych do końca leczenia., Wykazano statystycznie znamienną lepszą poprawę w przypadku raz na dobę i dwa razy na dobę 0, 03% maści z takrolimusem w porównaniu do maści z octanem hydrokortyzonu dwa razy na dobę (p<0, 001 Dla obu). Leczenie 0, 03% takrolimusem w maści dwa razy na dobę było skuteczniejsze niż podawanie raz na dobę (Tabela 3). Częstość występowania miejscowego pieczenia skóry była większa w grupach leczonych takrolimusem niż w grupie otrzymującej hydrokortyzon. W trakcie badania nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian wartości laboratoryjnych ani parametrów życiowych w żadnej z leczonych grup.,
w czwartym badaniu około 800 pacjentów (w wieku ≥2 lat) otrzymywało 0, 1% maści z takrolimusem w sposób przerywany lub ciągły w otwartym, długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania przez okres do czterech lat, z czego 300 pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej trzy lata i 79 pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej 42 miesiące. Na podstawie zmian w skali Easi w stosunku do wartości wyjściowych oraz w odniesieniu do powierzchni ciała, u pacjentów bez względu na wiek stwierdzono poprawę atopowego zapalenia skóry we wszystkich kolejnych punktach czasowych., Ponadto, nie było dowodów na utratę skuteczności przez cały czas trwania badania klinicznego. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych zmniejszała się wraz z postępem badania u wszystkich pacjentów niezależnie od wieku. Trzy najczęściej zgłaszane działania niepożądane to objawy grypopodobne (przeziębienie, przeziębienie, grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych itp.), świąd i pieczenie skóry. W tym długoterminowym badaniu nie obserwowano zdarzeń niepożądanych, których wcześniej nie zgłoszono w krótszym czasie trwania i (lub) w poprzednich badaniach.,
skuteczność i bezpieczeństwo stosowania maści z takrolimusem w leczeniu podtrzymującym łagodnego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry oceniano u 524 pacjentów w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych III Fazy o podobnej konstrukcji, w jednym z udziałem pacjentów dorosłych (≥16 lat) i u dzieci (2-15 lat). W obu badaniach pacjenci z aktywną chorobą przeszli do okresu otwartego (OLP), w którym leczyli dotknięte zmiany maścią z takrolimusem dwa razy na dobę, aż do osiągnięcia wcześniej zdefiniowanego wyniku poprawy (ocena ogólna badacza ≤ 2, tj., jasne, prawie jasne lub łagodne) przez maksymalnie 6 tygodni. Następnie pacjenci przeszli okres kontroli choroby metodą podwójnie ślepej próby (ang. double-blind disease control period-DCP), trwający do 12 miesięcy. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej maść z takrolimusem (0,1% dorosłych; 0,03% dzieci) lub nośnik raz na dobę, dwa razy w tygodniu, w poniedziałki i czwartki. Jeśli wystąpiło zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni maścią z takrolimusem podawaną metodą otwartej próby dwa razy na dobę przez maksymalnie 6 tygodni, aż do powrotu wskaźnika IGA do ≤2.,
pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba zaostrzeń choroby wymagających „istotnej interwencji terapeutycznej” podczas DCP, zdefiniowanych jako zaostrzenie z IGA wynoszącym 3-5 (tj. umiarkowaną, ciężką i bardzo ciężką chorobą) w pierwszym dniu zaostrzenia i wymagających leczenia dłuższego niż 7 dni. W obu badaniach wykazano istotne korzyści z leczenia maścią takrolimus podawaną dwa razy w tygodniu w odniesieniu do pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych w okresie 12 miesięcy w zbiorczej populacji pacjentów z łagodnym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry., W subanalizie zbiorczej populacji pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry różnice te pozostawały istotne statystycznie (Tabela 4). W badaniach tych nie obserwowano działań niepożądanych, które nie były wcześniej zgłaszane.
Tabela 4: skuteczność (subpopulacja umiarkowana do ciężkiej)
DE: zaostrzenie choroby
p < 0, 001 na korzyść takrolimusu maść 0, 1% (dorośli) i 0.,03% (dzieci) dla pierwszorzędowego i kluczowego drugorzędowego punktu końcowego
przeprowadzono siedmiomiesięczne, podwójnie zaślepione, randomizowane badanie w grupach równoległych z udziałem dzieci (2-11 lat) z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. W jednym ramieniu pacjenci otrzymywali Protopic 0, 03% maść (n=121) dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie raz na dobę, aż do ustąpienia objawów. W ramieniu porównawczym pacjenci otrzymywali 1% maść z octanem hydrokortyzonu (HA) na głowę i szyję oraz 0, 1% maść z maślanem hydrokortyzonu na tułów i kończyny (n=111) dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie HA dwa razy na dobę na wszystkie obszary dotknięte chorobą., W tym okresie wszyscy pacjenci i osoby z grupy kontrolnej (n=44) otrzymali szczepienie pierwotne i ponowne podanie szczepionki skoniugowanej białkiem przeciwko Neisseria menigitidis z grupy C.
pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania był odsetek odpowiedzi na szczepienie, zdefiniowany jako odsetek pacjentów z mianem przeciwciał bakteriobójczych w surowicy (SBA) ≥ 8 podczas wizyty w 5.tygodniu. Analiza odsetka odpowiedzi w 5. tygodniu wykazała równoważność pomiędzy grupami leczonymi (hydrokortyzon 98,3%, takrolimus maść 95,4%; 7-11 lat: 100% w obu ramionach). Wyniki w grupie kontrolnej były podobne.,
pierwotna odpowiedź na szczepienie nie uległa zmianie.