US Pharm. 2017;42(1):41-44.
ABSTRACT: neuralgia trójdzielna (TGN) jest nagłym, krótkotrwałym, ale wyniszczającym bólem neuropatycznym wynikającym z ucisku piątego nerwu czaszkowego, wytrącanym przez codzienne czynności, takie jak żucie i mówienie. Ta przewlekła choroba jest najczęściej u starszych kobiet, wpływających do 27 na 100.000 osób na całym świecie., Leczenie farmakologiczne pierwszego rzutu dla TGN to karbamazepina przeciwdrgawkowa, z okskarbazepiną wykorzystywaną do podobnego mechanizmu, ale łagodniejszego profilu działań niepożądanych. Terapie farmakologiczne drugiego rzutu (baklofen, lamotrygina) są uważane za użyteczne dodatki, z mniej dobrze przebadanymi lekami lub operacjami zarezerwowanymi, jeśli standardowe leczenie jest nieskuteczne lub nie tolerowane przez pacjenta.,
nerwobóle trójdzielne (TGN), lub tic douloureux, to szybki początek przeszywający, jednostronny ból twarzy, trwający od Sekund Do minut, wywołany przez proste czynności, takie jak jedzenie, mycie zębów, mówienie lub wystawienie na działanie zimnego powietrza. Szacuje się,że TGN dotyka około 12,6 do 27 na 100 000 osobników na całym świecie 1, 2 i występuje najczęściej u kobiet w wieku powyżej 50 lat.3 w Stanach Zjednoczonych częstość występowania TGN wynosi 15,5 przypadków na 100 000.,4
Ten „piorun” bólu pochodzi z piątego nerwu czaszkowego, który ma trzy podziały zapewniające uczucie do różnych obszarów twarzy. Nerw oczny (V1) podtrzymuje uczucie do oczu i czoła, nerw szczękowy (V2) do policzka i górnej wargi, podczas gdy nerw żuchwowy (V3) unerwia obszar szczęki, który jest zaangażowany w gryzienie, żucie i połykanie. Ból TGN pochodzi z podziałów szczękowych i żuchwowych., TGN wiąże się z wyższym wskaźnikiem depresji, ponieważ na jakość życia pacjenta może mieć wpływ przewlekły ból, a leki przeciwdepresyjne mogą być konieczne.5
patogeneza i diagnostyka
mechanizmy biorące udział w patogenezie TGN nie są jasno poznane. Uważa się, że kompresja naczyniowa, zazwyczaj pętle żylne lub tętnicze przy wejściu nerwu trójdzielnego do pons, powoduje ogniskową demielinizację nerwu trójdzielnego.,6-8 TGN jest klasyfikowany na trzy sposoby: idiopatyczny nie ma wyraźnej przyczyny, klasyczny jest spowodowany kompresją nerwu czaszkowego V, A wtórny jest wynikiem choroby podstawowej, takiej jak guz mózgu lub stwardnienie rozsiane.9 wyniki kliniczne, historia, i szczegółowe badanie głowy, szyi, zębów i szczęki pozostają podstawowymi metodami, aby wykluczyć inne przyczyny bólu neuropatycznego. Neuroobrazowanie za pomocą MRI jest stosowane diagnostycznie, gdy podejrzewa się ucisk nerwów lub jeśli należy rozważyć operację. Leczenie farmakologiczne pozostaje podstawową metodą leczenia TGN.,
terapia farmakologiczna pierwszego rzutu
Karbamazepina: w oparciu o badania kliniczne, karbamazepina jest lekiem pierwszego rzutu stosowanym w leczeniu TGN; jest również jedynym lekiem zatwierdzonym przez FDA ze szczególnym wskazaniem na TGN.10-13 zazwyczaj stosowana dawka początkowa karbamazepiny wynosi 100 do 200 mg dwa razy na dobę, podawana doustnie, która może być zwiększona, jako tolerowana, do dawki podtrzymującej 600 do 800 mg na dobę w dawkach podzielonych. Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 1200 mg na dobę., Te powolne dawki zmniejszają działanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak senność, zawroty głowy, ataksja i oczopląs. Karbamazepina jest blokerem kanału sodowego, który hamuje rozprzestrzenianie się potencjału czynnościowego, mechanizmu leczenia padaczki. Zahamowanie tego „powtarzalnego wypalania” sprawia, że karbamazepina jest właściwym podstawowym leczeniem TGN. Karbamazepina jest również wskazana w leczeniu pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, którzy nie są w stanie tolerować innych leków stosowanych w leczeniu manii, takich jak lit lub walproinian.,10-13
Karbamazepina może zmieniać stan szpiku kostnego, prowadząc do zmniejszenia liczby czerwonych krwinek, białych krwinek i płytek krwi, stanu znanego jako niedokrwistość aplastyczna. W związku z tym należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych mielosupresji, przy czym rutynowe CBC wykonywane są w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, a częstość ich występowania zależy od wyników.Karbamazepina stymuluje uwalnianie hormonu antydiuretycznego (ADH), zwiększając wchłanianie zwrotne wody i prawdopodobieństwo hiponatremii, co może mieć negatywny wpływ u starszych pacjentów leczonych z powodu TGN., W tej populacji mogą również wystąpić zmiany w mineralizacji kości, ponieważ obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy D w przypadku przewlekłego podawania karbamazepiny.Karbamazepina jest dobrze znanym induktorem CYP450 3A4 i wykazuje istotne interakcje z innymi lekami, takie jak zmniejszona skuteczność warfaryny lub doustnych środków antykoncepcyjnych.Zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy krwi wynika z jednoczesnego podawania leku z inhibitorami CYP450, w tym antybiotykami makrolidowymi, walproinianem, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi i sokiem grejpfrutowym., Te działania razem wzięte mogą stanowić wyzwanie dla lekarza prowadzącego leczenie pacjentów w podeszłym wieku, u których częstość występowania TGN jest najwyższa.17
karbamazepina jest przeciwwskazana u osób z populacji Wschodniej i południowo-wschodniej Azji, u których wynik testu dodatniego na allel HLA-B*15:02.U tych osób występuje zwiększone ryzyko rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN). Chociaż reakcja ta jest bardzo mało prawdopodobna, jest śmiertelna i należy natychmiast przerwać stosowanie karbamazepiny w przypadku wystąpienia wysypki.,
okskarbazepina: okskarbazepina jest keto-analogiem karbamazepiny, proleku przekształcanego w aktywny metabolit, pochodną 10-monohydroksy. Lek rozpoczyna się w dawce doustnej 600 mg na dobę i zwiększa się o 300 mg do całkowitej dawki dobowej od 1200 do 1800 mg na dobę. Mechanizm działania jest taki sam jak karbamazepina, ale okskarbazepina zmniejsza również aktywność kanałów wapniowych aktywowanych wysokim napięciem., Okskarbazepina ma mniej działań niepożądanych i interakcji lekowych niż karbamazepina i jest odpowiednią alternatywą dla pacjentów w zaawansowanym wieku z zaburzeniami czynności nerek, wątroby i serca. Ponieważ okskarbazepina jest analogiem karbamazepiny, należy jej również unikać u pacjentów z ekspresją genetycznego allelu HLA-B*15:02 z powodu rzadkiej reakcji skórnej.19,20
podsumowując, karbamazepina i okskarbazepina pozostają złotym standardem farmakoterapii TGN. Należy starannie dobrać dawki leków przeciwdrgawkowych, z częstym monitorowaniem działań niepożądanych i interakcji lekowych., Tabela 1 podsumowuje karbamazepinę i okskarbazepinę jako leczenie pierwszego rzutu TGN.
leczenie farmakologiczne drugiego rzutu
poniższe leki są zarezerwowane dla pacjentów, którzy nie reagują na karbamazepinę i okskarbazepinę lub mają obawy o działania niepożądane lub interakcje z lekami, ponieważ uważa się je za wspomagające leczenie TGN. Ponadto dostępnych jest mniej badań potwierdzających ich skuteczność.,
lamotrygina: lamotrygina jest lekiem przeciwdrgawkowym, który hamuje szybkie wypalanie neuronów i wytwarza zależną od napięcia i użycia blokadę kanałów sodowych( Na+), stabilizując błony neuronalne. Istnieje również zmniejszenie uwalniania glutaminianu, pobudzającego neuroprzekaźnika. W przypadku TGN lamotrygina zapewnia skuteczną terapię wspomagającą.Lamotryginę podaje się doustnie w dawce 25 mg na dobę przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie zwiększa się do 50 mg na dobę przez 3 i 4 tygodnie, aż całkowita dawka lamotryginy osiągnie 400 mg na dobę (w dwóch dawkach podzielonych)., U pacjentów leczonych jednocześnie induktorami CYP3A4 lamotryginę należy rozpoczynać od dawki 50 mg raz na dobę, zwiększając w razie potrzeby dawkę do 100 mg raz na dobę w 3.tygodniu, 200 mg raz na dobę w 5. tygodniu, 300 mg raz na dobę w 6. tygodniu i 400 mg raz na dobę w 7. tygodniu. Pacjenci przyjmujący inhibitor CYP3A4 powinni rozpoczynać od mniejszej dawki (12, 5-25 mg) co drugi dzień i zwiększać ją o 25 mg co 2 tygodnie, do łącznej dawki 400 mg na dobę., Podczas leczenia lamotryginą zgłaszano potencjalnie śmiertelne reakcje skórne, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia, a pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zaprzestali stosowania leku w przypadku pierwszych objawów wysypki.Baklofen: baklofen jest lekiem zwiotczającym mięśnie szkieletowe, działającym jako agonista kwasu gamma-aminomasłowego typu B (GABAB). Leczenie baklofenem pozwala na zwiększony napływ jonów chlorkowych i zamknięcie presynaptycznych kanałów wapniowych, co zmniejsza uwalnianie przekaźników podniecających w OUN w celu zmniejszenia skurczów mięśni., W leczeniu bólu baklofen zmniejsza substancję P w rdzeniu kręgowym. Dawka początkowa baklofenu dla TGN wynosi 15 mg na dobę, podawana doustnie w trzech dawkach podzielonych, ze stopniowym zwiększaniem dawki podtrzymującej od 50 do 60 mg na dobę. W przypadku TGN obserwuje się, że baklofen zmniejsza liczbę bolesnych epizodów i przedłuża remisję.W przypadku przedawkowania baklofen może wywoływać senność i depresję oddechową, nasilając działanie GABA. Lek powinien być powoli zwężany i odradza się nagłe odstawienie, ponieważ może wystąpić spastyczność odbicia, halucynacje i drgawki.,Tabela 1 podsumowuje działanie lamotryginy i baklofenu jako leków drugiego rzutu dla TGN.
terapia oporna
Gabapentyna: Gabapentyna jest analogiem GABA, który jest cenny w leczeniu bólu neuropatycznego.Lek moduluje uwalnianie GABA, bez bezpośredniego działania receptora. W OUN gabapentyna wiąże kanały wapniowe typu N, powodując zmniejszenie dostępu wapnia do neuronów. Gabapentyna jest rozpoczynana doustnie w dawce 300 mg na dobę dla TGN i może być zwiększana o 300 mg co 2 do 3 dni, jeśli jest tolerowana., Maksymalna dawka dobowa gabapentyny wynosi 1800 mg. Najczęstsze działania związane ze stosowaniem gabapentyny to senność, zawroty głowy, ataksja, ból głowy i drżenie. Istnieją minimalne interakcje leków związane z tym analogiem GABA.
toksyna botulinowa typu A (Botox-A): stwierdzono, że Botox-A jest skuteczną terapią wielu schorzeń neurologicznych, w tym bólu głowy.26-28 zapobiega zależnemu od wapnia uwalnianiu acetylocholiny w celu wywołania rozluźnienia mięśni., Chociaż skuteczność tej toksyny w TGN nie jest całkowicie poznana, uważa się, że uwalnianie nocyceptywnych peptydów modulujących hamuje sensybilizację ośrodkową i obwodową.W kilku badaniach klinicznych standardowa dawka preparatu Botox-A w leczeniu TGN wynosiła od 25 do 100 J. wstrzykniętych do stref wyzwalających, z łagodzeniem bólu utrzymującym się do 12 tygodni. Zgłaszane działania niepożądane obejmowały asymetrię twarzy i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, który był tolerowany przez pacjentów z krótkim okresem rekonwalescencji.,30-32 konieczne będą dalsze badania w celu ustalenia długoterminowego wyniku klinicznego leczenia Botox-A w leczeniu TGN.
inne leki: u pacjentów może wystąpić ból przebijający lub wydłużony czas trwania i nasilenie TGN, co wymaga stosowania silnych opioidowych leków przeciwbólowych, takich jak morfina lub oksykodon. Obawy związane ze stosowaniem agonistów receptorów opioidowych mu pozostają potencjalne do skrajnej sedacji, uzależnienia i depresji oddechowej w przypadku przedawkowania.,Zaobserwowano, że pimozyd blokujący dopaminę przynosi pewne korzyści dla TGN, które nie odpowiadają na leczenie pierwszego rzutu karbamazepiną.Istnieje jednak obawa o działanie pozapiramidowe i zaburzenia rytmu serca związane z antagonistą dopamine2 (D2), zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku.W związku z tym większość klinicystów unika pimozydu w terapii TGN.
lidokaina jest blokerem kanału sodowego, który zatrzymuje propagację potencjału czynnościowego w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym., Farmakokinetyka tego środka znieczulającego ogranicza jego stosowanie, ponieważ jego krótki okres półtrwania zmniejsza czas trwania lidokainy w znieczuleniu do nie więcej niż 24 godzin, gdy podawana jest dożylnie dla TGN.Ponadto wyższe dawki lidokainy mogą zmniejszać przewodnictwo mięśnia sercowego i wywoływać drżenia i nieprawidłowe odczucia w kończynach.Fosfenytoina jest prolekiem fenytoiny przeciwdrgawkowej., Pacjenci z opornością na leki doustne, którzy znajdują się w ostrym kryzysie TGN, mogą odczuwać złagodzenie bólu przez około 48 godzin po zastosowaniu tego blokera kanału sodowego, do czasu rozważenia innych leków farmakoterapeutycznych lub zapewnienia analgezji przed zabiegiem chirurgicznym.36
Chirurgia: operacja jest zarezerwowana dla pacjentów, którzy próbowali co najmniej trzech leków bez powodzenia lub nie tolerują działań niepożądanych lub interakcji lekowych. Operacja powinna być starannie przemyślana, ponieważ niektóre procedury są inwazyjne, wykorzystują znieczulenie i zwiększają prawdopodobieństwo infekcji., Najczęściej stosowane metody obejmują dekompresji mikronaczyniowej, rhizotomy i gamma nóż radiochirurgii.37
podsumowanie
leczenie farmakologiczne pozostaje leczeniem początkowym u pacjentów z TGN, a karbamazepina przeciwdrgawkowa jest ustalonym leczeniem pierwszego rzutu. Leki drugiego rzutu są dodawane, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować działań niepożądanych lub interakcji leków. Farmaceuci odgrywają wyjątkową rolę w monitorowaniu pacjenta pod kątem tych wyników., Badania kliniczne rozszerzyły możliwą rolę innych leków w leczeniu tego bólu neuropatycznego i mechanizmy te powinny być dalej oceniane jako opcje zarządzania tym przewlekłym bólem w przyszłości.