Streszczenie
zrekrutowane makrofagi płuc są kluczowe w wywoływaniu zwłóknienia płuc, ale ich lokalizacja różni się w zależności od różnych postaci zwłóknieniahttp://ow.ly/kTIq30ixgpR
wywołane promieniowaniem zwłóknienie płuc rozwija się po radioterapii nowotworów ściany klatki piersiowej i płuc, wpływa na jakość życia i często jest śmiertelne . Podobnie idiopatyczne formy zwłóknienia płuc wykazują postępującą kumulację macierzy zewnątrzkomórkowej, prowadzącą do niewydolności oddechowej ., Obecnie leczenie zarówno wywołanych promieniowaniem, jak i idiopatycznych postaci zwłóknienia płuc jest ograniczone i w dużej mierze nieskuteczne. Terapie immunosupresyjne mogą być szkodliwe w idiopatycznym zwłóknieniu płuc i są stosowane w zwłóknieniu wywołanym promieniowaniem o ograniczonym działaniu . Rosnące dowody sugerują, że makrofagi są krytycznymi regulatorami zwłóknienia płuc ; jednak podtypy zaangażowane i mechanizmy odpowiedzialne dopiero zaczynają być rozumiane., Makrofagi płucne są krytyczne dla wrodzonej odporności i odpowiedzi na patogeny lub uszkodzenia, ale także odgrywają ważną rolę w ustępowaniu stanu zapalnego i gojeniu się ran. Te wszechstronne komórki odpornościowe składają się z heterogenicznych populacji o różnym pochodzeniu, które mieszkają w unikalnych miejscach w obrębie płuc.
makrofagi tkanki płucnej można podzielić na podgrupy w oparciu o lokalizacje anatomiczne: makrofagi pęcherzykowe (AMS) i makrofagi śródmiąższowe (IMs)., AMs i IMs są oddzielone na podstawie różnicowej ekspresji CD11c i CD11b oraz podtypów receptora czynnika stymulującego kolonie (CSFR). AMS mieszkaniowe pochodzą z worka żółtkowego podczas embriogenezy i są długowiecznymi komórkami, które samo się odnawiają podczas homeostazy . Dodatkowo AMs pochodzą postnatalnie z krążących monocytów rekrutowanych przez oś CCL2/CCR2 ., Badanie porównujące AMS rezydenta i zrekrutowany podczas eksperymentalnego ostrego uszkodzenia płuc znalezione zrekrutowany AMS wzbogacony dla sygnalizacji immunologicznej, zapalenie i glikolityczne i argininy metabolizm, podczas gdy AMS rezydenta charakteryzowały proliferację, cykl kwasu trikarboksylowego, aminokwasy i szlaki metabolizmu kwasów tłuszczowych .
IMs pochodzą zarówno z makrofagów worka żółtkowego , jak i z monocytów pochodzących ze szpiku kostnego i mogą być uzupełniane przez krążące monocyty . Trzy różne populacje IMs wyróżniają się markerami powierzchniowymi i wskaźnikami obrotu., Łącznie populacje IM obejmują ∼9% pozanaczyniowych komórek szpikowych w płucach, podczas gdy AMs stanowią ∼75% tej puli komórek . W szczególności ekspresja CSF2R jest widoczna na AMs, podczas gdy CSF1R charakteryzuje wszystkie podtypy IM, które są długowieczne podczas homeostazy, ale ostatecznie uzupełniają się z krążenia .
makrofagi często znajdują się w pobliżu miejsc fibrogennych i mogą przyczyniać się do przewlekłego zapalenia w celu promowania postępującego włóknienia., Ostatnie badania wskazują role specyficznych populacji makrofagów w różnych formach fibrogenezy, ale wykorzystanie różnych markerów do klasyfikacji AMs versus IMs i różnych metod depletion w różnych badaniach sprawiają, że porównania są trudne. Ponadto po urazie monocyty są rekrutowane do płuc i różnicują się w makrofagi pochodzące z monocytów, które mogą wejść do przestrzeni pęcherzykowych lub śródmiąższowych ., W zwłóknieniu płucnym wywołanym bleomycyną, AMS pochodzące z monocytów (zrekrutowane), a nie rezydujące w tkankach AMs lub IMs, są wymagane do rozwoju zwłóknienia, a transkryptom zrekrutowanego w porównaniu z rezydującym AMs różnią się znacząco . Z drugiej strony, w powtarzającym się urazie modelu zwłóknienia wywołanego komórkami pęcherzykowymi typu II, makrofagi pochodzące z monocytów ly6chi wywołują zwłóknienie . W tym numerze European Respiratory Journal, Meziani et al. zidentyfikowano Gr-1-IMs jako populację makrofagów płucnych niezbędnych do rozwoju zwłóknienia wywołanego promieniowaniem., Jeśli liczysz, to są trzy różne formy zwłóknienia płuc implikujące trzy różne rodzaje makrofagów płuc występujących zarówno w przestrzeni pęcherzykowej, jak i śródmiąższowej jako czynniki chorobowe. Czy znaczenie ma lokalizacja, pochodzenie czy fenotyp aktywacji makrofagów?
polaryzacja M1 / M2 została pierwotnie określona na podstawie różnicowej odpowiedzi makrofagów na stymulację in vitro interferonem-γ lub interleukiną-4 ., Makrofagi M1 pośredniczą w oporności na patogeny, ale także przyczyniają się do niszczenia tkanek, podczas gdy makrofagi M2 są mniej toksyczne dla drobnoustrojów i komórek gospodarza, mają funkcje przeciwzapalne i reparacyjne , ale często są zaangażowane w Nieprawidłowe gojenie się ran prowadzące do zwłóknienia w nerkach, pęcherzu moczowym, wątrobie i płucach . Jednak ten paradygmat M1 / M2 reprezentuje skrajności widma, podczas gdy makrofagi aktywowane in vivo mogą otrzymać mieszane fenotypy ., Ponadto makrofagi płucne są wysoce plastyczne i mogą uzyskać przejściowe fenotypy aktywacyjne zamiast osiągać Stany terminalnie zróżnicowane .
stwierdzono, że zarówno AMs i IMs wzrosła w 20 tygodni po napromieniowaniu, gdy włóknienie postępuje. IMs wykazują silny fenotyp M2 po 20 tygodniach, o czym świadczy regulacja w górę CD206, 400-krotne zwiększenie mRNA arginazy i regulacja w dół markerów M1. Natomiast AMs wykazują mieszane fenotypy M1/M2., Wykorzystując zdolność klodronianu podawanego donosowo do zubożenia zarówno rezydenta, jak i zrekrutowanego AMs w porównaniu ze zdolnością neutralizacji CSF1R do specyficznego zubożenia IMs, badanie to przekonująco wykazało zmniejszenie IMs od tygodnia 15-20 po ekspozycji na promieniowanie rozwój wywołanego promieniowaniem zwłóknienia płuc. Autorzy odkryli również zwiększone nacieki makrofagów o fenotypach podobnych do M2 w miąższu zwłóknienia płuc wywołanego promieniowaniem u ludzi., Uderzająco, w układzie kopulacyjnym tylko IMs wyizolowany z włóknistych płuc, ale nie AMs, może indukować fibroblasty do produkcji α – aktyny mięśni gładkich i przekształcania czynnika wzrostu-β, cech różnicowania miofibroblastów. Zebrane dane określają kluczową rolę IMs w tym modelu.
udział różnych populacji makrofagów w różnych modelach zwłóknienia płuc może odzwierciedlać różne drogi fibrogenezy., Zwłóknienie płucne wywołane promieniowaniem rozwija się w ciągu 20 tygodni i obejmuje uszkodzenie miąższu płuc, a także przestrzeni pęcherzykowych, podczas gdy Dot. bleomycyna lub powtarzające się uszkodzenie nabłonka pęcherzykowego typu II prowadzi do zwłóknienia w ciągu 2-3 tygodni z uszkodzeniem prawdopodobnie ograniczonym do nabłonka płuca. Ponadto włóknienie płuc wywołane bleomycyną samoistnie ustępuje po 28 dniach i często ustępuje w ciągu 8-12 tygodni ., Co ciekawe, po leczeniu bleomycyną monocyty stale różnicują się do rekrutowanego AMs, ale po rozwiązaniu te AMS pochodzące z monocytów stają się coraz bardziej podobne do AMS rezydujących w tkankach w profilach ekspresji genów . Podobnie, IMs zwiększa się podczas wywołanego promieniowaniem zwłóknienia płuc, co sugeruje kumulację IMs pochodzących z monocytów. Wydaje się więc, że częstym tematem mogą być makrofagi związane z patologią zwłóknienia płuc najczęściej pochodzące z krążących monocytów niezależnie od lokalizacji w przestrzeni pęcherzykowo-śródmiąższowej., Uważamy, że lokalizacja i czas trwania urazu są czynnikami wpływającymi na to, gdzie komórki te gromadzą się ostatecznie w różnych formach zwłóknienia płuc.
Jeśli pochodzenie dyktuje patogenezę, Zwiększa to możliwość ukierunkowanego leczenia poprzez blokowanie rekrutacji makrofagów pochodzących z monocytów. Po raz pierwszy wykazano, że ccr2 ogranicza zwłóknienie wywołane bleomycyną w 2001 roku i ma również krytyczne znaczenie dla modelu uszkodzenia nabłonka i zwłóknienia płuc wywołanego promieniowaniem , więc czy CCL2 / CCR2 jest magicznym celem? To może nie być takie proste., Ostatnie prace w modelu zależnego od interleukiny-17-zależnego od herpeswirusa zwłóknienia po przeszczepie komórek macierzystych zaskakująco wykazały, że utrata CCR2 pogorszyła chorobę, sugerując znaczne różnice w zwłóknieniu związanym z bodźcem patogenu w porównaniu z jałowym urazem. Ponadto, badanie fazy 2 leczenia przeciw CCL2 zostało wcześnie przerwane z powodu słabych wyników w idiopatycznym włóknieniu płuc i nieoczekiwanie spowodowało zwiększenie stężenia CCL2 u pacjentów., Celowanie w receptor jest prawdopodobnie dużo bardziej skuteczne biorąc pod uwagę, że CCR2 może wiązać wiele ligandów, jednak nie istnieją doniesienia o terapii ukierunkowanej na CCR2 w zwłóknieniu płuc. Jednak w zwłóknieniu wątroby prowadzone jest badanie podwójnego antagonisty CCR2/CCR5 .
Identyfikacja IMs jako głównego czynnika wywołanego promieniowaniem zwłóknienia płuc dostarcza nowych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na CSF1R. CSF1R wykazuje również wysoką ekspresję w makrofagach związanych z nowotworami, które uważa się za wrażliwe na nowotwory i immunosupresyjne ., Badania kliniczne inhibitorów CSF1R w terapii nowotworowej trwają i można sobie wyobrazić, że terapia ta repurposed dla wywołanego promieniowaniem zwłóknienia płuc. Interesujące będzie sprawdzenie, czy przyszłe badania w modelach uszkodzenia bleomycyny i komórek nabłonkowych wykazują korzyści po neutralizacji CSF1R, aby pomóc w dalszym wyjaśnieniu kwestii pochodzenia w porównaniu z lokalizacją. Podczas gdy Meziani et al., badanie precyzuje znaczenie m2-like IMs w wywołanym promieniowaniem zwłóknieniu płuc, IMs są silnie immunosupresyjne, a całkowita eliminacja powoduje nadwrażliwość na indukcję astmy i przyspiesza ostrą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi w hematopoetycznych przeszczepach komórek macierzystych . W związku z tym należy zachować ostrożność przy rozważaniu strategii zmniejszania IM jako leków terapeutycznych. Podczas gdy jury jest” w ” w odniesieniu do roli makrofagów w zwłóknieniu płuc, nadal potrzebujemy więcej badań, aby zrozumieć, jak, kiedy i gdzie celować te komórki dla korzyści terapeutycznych.,
Przypisy
-
Oświadczenie o wsparciu: praca ta była wspierana przez NIH Center for Scientific Review (grant no. R01 HL127805). Informacje o finansowaniu dla tego artykułu zostały zdeponowane w rejestrze Fundatora Crossref.
- i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”> Otrzymano 16 stycznia 2018 r.,i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”>
- Copyright ©ERS 2018
- ↵
- Carver JR,
- Shapiro CL,
- Ng A, et al.
American Society of Clinical Oncology clinical evidence review on the continuing care of adult cancer survivors: cardiac and pulmonary late effects. J Clin Oncol 2007; 25: 3991-4008.
-
- ,
oficjalne oświadczenie ATS/ERS/JRS / ALAT: idiopatyczne zwłóknienie płuc: wytyczne oparte na dowodach dla diagnostyki i postępowania. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824.
prednizon, azatiopryna i N-acetylocysteina na zwłóknienie płuc. N Engl J Med 2012: 366: 1968-1977.
- Giridhar P,
- Mallick S,
- ,
Radiation induced lung injury: prediction, assessment and management. Asian Pac J Canc Prevent 2015; 16: 2613-2617.
- Makrofagi płucne: nowa ścieżka terapeutyczna w fibrosing choroby płuc? Trendy Mol Med 2016; 22: 303-316.
- Misharin AV,
przepływowa analiza cytometryczna makrofagów i komórek dendrytycznych w płucach myszy., Am J Respir Cell Mol Biol 2013; 49: 503-510.
- Zaynagetdinov R,
- Sherrill TP,
Identyfikacja komórek mieloidalnych w płucach mysich za pomocą cytometrii przepływowej. Am J Respir Cell Mol Biol 2013; 49: 180-189.
- Gibbings SL,
- Thomas SM,
- Atif SM, et al.
trzy unikalne makrofagi śródmiąższowe w mysim płucu w stanie stacjonarnym. Am J Respir Cell Mol Biol 2017; 57: 66-76.,
- Guilliams M,
- De Kleer I,
- Henri S, et al.
makrofagi pęcherzykowe rozwijają się z płodowych monocytów, które w pierwszym tygodniu życia różnicują się w komórki długowieczne za pomocą GM-CSF. J Exp Med 2013; 210: 1977-1992.
- Schneider C,
- Nobs SP,
- Kurrer M, i in.
Indukcja receptora jądrowego PPAR-gamma przez cytokinę GM-CSF ma kluczowe znaczenie dla różnicowania monocytów płodowych w makrofagi pęcherzykowe. Nat Immunol 2014; 15: 1026-1037.,
- Misharin AV,
makrofagi pęcherzykowe pochodzące z monocytów powodują zwłóknienie płuc i utrzymują się w płucach przez całe życie. J Exp Med 2017; 214: 2387-2404.
- Mold KJ,
- Barthel L,
- Mohning MP, et al.
pochodzenie komórek dyktuje programowanie makrofagów w czasie ostrego uszkodzenia płuc. Am J Respir Cell Mol Biol 2017; 57: 294-306.,
- Schulz C,
- Gomez Perdiguero E,
- Chorro L, et al.
linia komórek mieloidalnych niezależna od Myb i hematopoetycznych komórek macierzystych. Nauka 2012; 336: 86-90.
- Bain CC,
- Bravo-Blas A,
stałe uzupełnianie z krążących monocytów utrzymuje pulę makrofagów w jelitach dorosłych myszy. Nat Immunol 2014; 15: 929-937.,
- Osterholzer JJ,
- Olszewski MA,
implikacja makrofagów wysiękowych i monocytów ly-6C(Wysokich) w zależnym od CCR2 zwłóknieniu płuc po urazie pęcherzyków płucnych ukierunkowanym na geny. J Immunol 2013; 190: 3447-3457.
- Meziani L,
- Mondini M,
- Petit B, et al.
hamowanie CSF1R zapobiega promieniowaniu zwłóknienia płuc przez wyczerpanie makrofagów śródmiąższowych. Eur Respir J 2018; 51: 1702120.,
- Martinez FO,
- Gordon S
. Paradygmat M1 i M2 aktywacji makrofagów: czas na ponowną ocenę. F1000Prime Rep 2014; 6: 13.
- Stein M,
- Keshav S,
- Harris N, et al.
interleukina 4 silnie wzmacnia aktywność receptora mannozy makrofagów mysich: marker alternatywnej aktywacji immunologicznej makrofagów. J Exp Med 1992; 176: 287-292.
- ,
makrofagi płucne: kluczowi gracze w wrodzonej obronie dróg oddechowych. Thorax 2015; 70: 1189-1196.
- Braga TT,
- Agudelo JS,
- Camara NO
. Makrofagi w procesie włóknienia: M2 jako przyjaciel i wróg. Front Immunol 2015; 6: 602.
- Murray PJ,
- Allen JE,
- Biswas SK, et al.
aktywacja i polaryzacja makrofagów: nomenklatura i wytyczne eksperymentalne. Immunitet 2014; 41: 14-20.,
- Phan SH,
- Armstrong G,
- Sulavik MC, et al.
badanie porównawcze zwłóknienia płuc wywołanego przez bleomycynę i układ enzymatyczny wytwarzający metabolit O2. Klatka Piersiowa 1983: 83: 5, 44S–45S.
Ochrona przed zwłóknieniem płuc przy braku sygnalizacji CCR2. J Immunol 2001: 167: 4368-4377.,
rola naciekających monocytów w rozwoju wywołanego promieniowaniem zwłóknienia płuc. Radiat Res 2018; w prasie .
- Gurczyński SJ,
- Procario MC,
- O ' Dwyer DN, et al.
utrata sygnalizacji CCR2 zmienia rekrutację leukocytów i nasila wywołane przez gamma herpeswirusy zapalenie płuc i zwłóknienie po przeszczepieniu szpiku kostnego. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2016; 311: L611-L627.,
CC-hamowanie ligandu chemokiny 2 w idiopatycznym włóknieniu płuc: badanie fazy 2 carlumabu. Eur Respir J 2015; 46: 1740-1750.
- Friedman S,
- Sanyal A,
- Goodman Z, i in.
badanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania cenikriwiroku w leczeniu bezalkoholowego stłuszczonego zapalenia wątroby u dorosłych pacjentów ze zwłóknieniem wątroby: projekt badania fazy 2B centaura. Współczesne Badania Kliniczne 2016; 47: 356-365.,
- Lefebvre E,
- Gottwald M,
- Lasseter K, et al.
farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i aktywność cenikrywiroku jako antagonisty receptora CCR2/CCR5 u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Clin Transl Sci 2016; 9: 139-148.
- Laoui D,
- Van Overmeire E,
- De Baetselier P, et al.
zależność czynnościowa pomiędzy makrofagami związanymi z nowotworem a czynnikiem stymulującym kolonię makrofagów jako czynników przyczyniających się do progresji nowotworu. Front Immunol 2014; 5: 489.,
przeciwciało przeciwko receptorowi czynnika stymulującego kolonię 1 wyczerpuje rezydującą podgrupę monocytów oraz makrofagów związanych z tkankami i nowotworem, ale nie hamuje stanu zapalnego. Blood 2010; 116: 3955-3963.