Farmakologia kliniczna
dokładny mechanizm, za pomocą którego octan megestrolu wywołuje efekty w anoreksji i wyniszczeniu, jest nieznany w chwili obecnej.
istnieje kilka metod analitycznych stosowanych do oszacowania stężenia octanu megestrolu w osoczu, w tym chromatografia gazowa-fragmentografia masowa( GC-MF), wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC) i radioimmunoassay (RIA). Metody GC-MF i HPLC są specyficzne dla octanu megestrolu i stężeń równoważnych wydajności., Metoda RIA reaguje na metabolity octanu megestrolu i dlatego jest niespecyficzna i wskazuje na wyższe stężenia niż metody GC-MF i HPLC. Stężenia w osoczu zależą nie tylko od zastosowanej metody, ale także od inaktywacji jelitowej i wątrobowej leku, na którą mogą mieć wpływ takie czynniki, jak ruchliwość przewodu pokarmowego, bakterie jelitowe, podawane antybiotyki, masa ciała, dieta i czynność wątroby.
główną drogą eliminacji leku u ludzi jest mocz., Po podaniu ludziom znakowanego radioizotopem octanu megestrolu w dawkach od 4 do 90 mg wydalanie z moczem w ciągu 10 dni wahało się od 56,5% do 78,4% (średnio 66,4%), a wydalanie z kałem od 7,7% do 30,3% (średnio 19,8%). Całkowita odzyskana radioaktywność wahała się między 83,1% a 94,7% (średnio 86,2%). Metabolity octanu megestrolu, które zidentyfikowano w moczu, stanowiły 5% do 8% podanej dawki. Wydalanie z dróg oddechowych, oznaczone dwutlenkiem węgla i magazynowaniem tłuszczu, mogło stanowić przynajmniej część radioaktywności, której nie stwierdzono w moczu i Kale.,
farmakokinetykę octanu megestrolu w stanie stacjonarnym w osoczu oceniano u 10 dorosłych, wyniszczonych mężczyzn z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) i mimowolnym zmniejszeniem masy ciała powyżej 10% wartości wyjściowej. Pacjenci otrzymywali zawiesinę doustną MEGACE w pojedynczej dawce 800 mg/dobę przez 21 dni. Dane dotyczące stężenia w osoczu uzyskane w 21.dniu były oceniane przez okres do 48 godzin po podaniu ostatniej dawki.
średnie (±1SD) maksymalne stężenie octanu megestrolu w osoczu (Cmax) wynosiło 753 (±539) ng / mL. Średnia powierzchnia pod krzywą stężenie-czas (AUC) wynosiła 10476 (±7788) ng × h/mL., Mediana Tmax wynosiła pięć godzin. Siedmiu z 10 pacjentów przybrało na wadze w ciągu trzech tygodni.
dodatkowo 24 DOROSŁYM, bezobjawowym mężczyznom seropozytywnym HIV podawano 750 mg zawiesiny doustnej MEGACE raz na dobę. Leczenie było stosowane przez 14 dni. Średnie wartości Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 490 (±238) ng/mL i 6779 (±3048) ng × h/mL. Mediana Tmax wynosiła trzy godziny. Średnia wartość Cmin wynosiła 202 (±101) ng/mL. Średni procent wartości wahań wynosił 107 (±40).
nie oceniano wpływu pokarmu na biodostępność zawiesiny doustnej MEGACE.,
badania kliniczne
skuteczność kliniczną preparatu MEGACE w postaci zawiesiny doustnej oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Jedno z nich było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem porównującym octan megestrolu (MA) w dawkach 100 mg, 400 mg i 800 mg na dobę w porównaniu z placebo u pacjentów z AIDS z anoreksją/wyniszczeniem i znaczną utratą masy ciała., Spośród 270 pacjentów włączonych do badania, 195 spełniło wszystkie kryteria włączenia/wyłączenia, miało co najmniej dwa dodatkowe pomiary masy ciała po rozpoczęciu badania w okresie 12 tygodni lub jeden pomiar masy ciała po zakończeniu badania, ale zrezygnowało z leczenia z powodu niepowodzenia terapeutycznego. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali 5 lub więcej funtów przy maksymalnym przyroście masy ciała w ciągu 12 tygodni badania był statystycznie znamiennie większy w grupie otrzymującej 800 mg (64%) i 400 mg (57%) W grupie otrzymującej MA niż w grupie placebo (24%). Średnie zwiększenie masy ciała od wartości wyjściowych do ostatniej oceny w ciągu 12 tygodni badania w grupie otrzymującej 800 mg MA o 7.,8 funtów, w grupie 400 mg MA o 4,2 funta, w grupie 100 mg MA o 1,9 funta i zmniejszyła się w grupie placebo o 1,6 funta. Średnie zmiany masy ciała po 4, 8 i 12 tygodniach u pacjentów ocenianych pod kątem skuteczności w dwóch badaniach klinicznych przedstawiono graficznie. Zmiany w składzie ciała w ciągu 12 tygodni badania, mierzone za pomocą analizy impedancji bioelektrycznej, wykazały wzrost masy ciała bez wody w grupach leczonych MA (patrz tabela badań klinicznych). Ponadto obrzęk rozwinął się lub pogorszył tylko u 3 pacjentów.,
większy odsetek pacjentów leczonych MA w grupie otrzymującej 800 mg (89%), grupie otrzymującej 400 mg (68%) i grupie otrzymującej 100 mg (72%), niż w grupie otrzymującej placebo (50%), wykazywał poprawę apetytu podczas ostatniej oceny w ciągu 12 tygodni badania. Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę pomiędzy grupą otrzymującą 800 mg MA a grupą otrzymującą placebo w zmianie spożycia kalorii od wartości wyjściowych do czasu maksymalnej zmiany masy ciała. Pacjenci zostali poproszeni o ocenę zmiany masy ciała, apetytu, wyglądu i ogólnego postrzegania dobrego samopoczucia w badaniu 9-pytaniowym., Przy maksymalnej zmianie masy ciała, tylko w grupie otrzymującej MA w dawce 800 mg uzyskano odpowiedzi, które były statystycznie znamiennie korzystniejsze dla wszystkich pytań w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Odpowiedź na dawkę odnotowano w badaniu z dodatnimi odpowiedziami korelującymi z większą dawką dla wszystkich pytań.
drugie badanie było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem porównującym octan megestrolu w dawce 800 mg/dobę z placebo u pacjentów z AIDS z anoreksją / wyniszczeniem i znaczną utratą masy ciała., Spośród 100 pacjentów włączonych do badania, 65 spełniło wszystkie kryteria włączenia/wyłączenia, miało co najmniej dwa dodatkowe pomiary masy ciała po rozpoczęciu badania w okresie 12 tygodni lub jeden pomiar masy ciała po zakończeniu badania, ale zrezygnowało z leczenia z powodu niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów w grupie otrzymującej 800 mg MA stwierdzono statystycznie znamiennie większy wzrost średniej maksymalnej zmiany masy ciała niż u pacjentów w grupie placebo. Od początku badania do 12 tygodnia badania średnia masa ciała wzrosła o 11,2 funta w grupie leczonej MA i zmniejszyła się o 2,1 funta w grupie placebo., Zmiany w składzie ciała mierzone za pomocą analizy impedancji bioelektrycznej wykazały wzrost masy ciała bez wody w grupie leczonej MA (patrz tabela badań klinicznych). W grupie leczonej MA nie zgłoszono żadnych obrzęków. Większy odsetek pacjentów leczonych MA (67%) niż pacjentów otrzymujących placebo (38%) wykazywał poprawę apetytu podczas ostatniej oceny w ciągu 12 tygodni badania; różnica ta była statystycznie istotna. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między grupami w średniej zmianie kalorii lub w dobowym przyjmowaniu kalorii w czasie do maksymalnej zmiany masy ciała., W tym samym badaniu z 9 pytaniami, o którym mowa w pierwszym badaniu, oceny zmian masy ciała, apetytu, wyglądu i ogólnego postrzegania samopoczucia wykazały wzrost średniej punktacji u pacjentów leczonych MA w porównaniu z grupą placebo.
w obu badaniach nie obserwowano statystycznie istotnych różnic między grupami w odniesieniu do nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, nowych zakażeń oportunistycznych, liczby limfocytów, liczby T4, liczby T8 lub testów reaktywności skóry (patrz działania niepożądane).,to 12/90
Study Accrual Dates
5/89 to 4/91
Baseline to 12 Weeks
at Last Evaluation in 12 Weeks
Presented below are the results of mean weight changes for patients evaluable for efficacy in Trials 1 and 2.,
toksykologia zwierząt
długotrwałe leczenie preparatem megace może zwiększać ryzyko zakażeń układu oddechowego. W trwającym 2 lata badaniu toksyczności przewlekłej/rakotwórczości octanu megestrolu przeprowadzonym na szczurach obserwowano tendencję do zwiększonej częstości zakażeń układu oddechowego, zmniejszonej liczby limfocytów i zwiększonej liczby neutrofilów.