Madame Lelica

wprowadzenie

erlotynib jest ukierunkowaną terapią przeciwnowotworową z selektywnym hamowaniem aktywności kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) (1).Ten silny lek jest stosowany w leczeniu EGFR mutacja Lung Racer w zaawansowanym stadium, jak również dla innych nowotworów złośliwych, takich jak nowotwory złośliwe popiepate lub trzustki (1)., Skórne działania niepożądane erlotynibu, takie jak wysypka grudkowo-grudkowa, kseroza, świąd, wyprysk,trądzik różowaty, takie jak zapalenie skóry lub paronychia, są dobrze udokumentowane(2); jednak liczba zgłoszeń dotyczących skórnego leukocytoklastycznego zapalenia naczyń (CLCV) jest ograniczona(3). Znaleźliśmy osiem opublikowanych przypadków zapalenia naczyń skórnych wywołanych leczeniem erlotynibem.

opis przypadku

w 2016 roku u 58-letniej, ważącej 60 kg kobiety niepalącej zdiagnozowano zaawansowany stopień gruczolakoraka płuc i przerzuty mózgu., Była leczona w Klinice Onkologii zradioterapia zmian w mózgu i płucach, a następnie otrzymaćliczba cykli chemioterapii opartej na platynie. Ze względu na pogorszenie rozpuszczania i nowe przerzuty do mózgu, erlotynib w monoterapii został rozpoczęty dawką 150 mg/dobę. Po 8 miesiącach od rozpoczęcia leczenia bez żadnych komplikacji, pacjent był konsultowany w oddziale dermatologii w celu rozwinięcia się wielu zmian palpablowo-owalnych, purpurowych, nadżerek i owrzodzeń, które pojawiły się obustronnie na podudziach oraz grzbietowo na przedramieniu.,Stwierdzono również umiarkowaną kserozję skóry, zwłaszcza na dolnym odcinku. Nie stwierdzono klinicznych objawów okołobiegunowych (rys. 1 i 2). Zmiany miały rozmiar od 3 mm do 1,5 cm, stopniowo zwiększały się, stawały się bardziej rozproszone i wiązały się z umiarkowanym świądem i bólem. Pacjent zaprzeczyłmogą, bólem brzucha, bólem stawów lub innymi istotnymi objawami. Przypuszczalna diagnoza kliniczna zapalenia naczyń została wykonana. Wyniki laboratoryjne wykazały umiarkowanie podwyższone analizy zapalne, zwiększenie aktywności aminotransferaz i dyskrecję., Liczba eozynofilów mieściła się w normalnym zakresie. Czynność nerek była nienaruszona, a wyniki badania moczu były w granicach normy. Nie odnotowano żadnych innych klinicznych objawów przedmiotowych lub podmiotowych ani wyników badań laboratoryjnych, prawdopodobnie związanych z infekcją lub chorobami zapalnymi. Dla dokładnej diagnozy, jestzaleca się wykonać test transformacji limfoblastycznej doerlotynibu, ale niestety nie było to możliwe. Biopsja skóry została przeprowadzona., Histopatologia ujawniła gęste okołowaskularne nacieki neutrofilowe, martwicę fibrynoidową ścian naczyń, wynaczynienie leukocytoklastyczne i erytrocytoklastyczne, potwierdzającdiagnozę skórnego leukocytoklastycznego zapalenia naczyń (Fig. 3 i 4). Pojawienie się naczyń skórnych było przypisywane toksyczności erlotynibu. Podawanie leku przerwano i doustne leczenie prednizolonem wprowadzono w dawce 1 mg/kg masy ciała przez dwa tygodnie, zmniejszając dawkę o 5 mg co 3 dni. Leczenie było łączone z miejscowo silnymi steroidami i antybiotykoterapią stosowanymi raz na dobę., Zmiany ustąpiły w ciągu 7 tygodni bez nawrotu. Leczenie erlotynibem wznowiono po 14 dniach z małą dawką 100 mg/dobę, na podstawie danych z literatury (4). Zmiany skórne nie wystąpiły ponownie.Niestety, ewolucja przerzutowego raka płuca byłaniefavorable. W 3 miesiące po wyleczeniu zapalenia naczyń pacjent zmarłz powodu powikłań nowych przerzutów, które wystąpiły.,

zatwierdzenie Etyki uzyskano od Komisji Szpitala Klinicznego Hrabstwa Mures oraz komisji etyki badań Uniwersytetu Medycyny i Farmacji w Tirgu Mures(odpowiednio nr aprobaty 1537/2016 i 24/2016), a pacjent otrzymał pisemną zgodę.

dyskusja

przeprowadzono gruntowny przegląd literatury za pomocą międzynarodowego przeszukiwania bazy danych. W celu dostarczenia aktualnych informacji na temat zapalenia naczyń wywołanego leczeniem erlotynibem zbadano dostępne przypadki i aktualne artykuły przeglądowe.,Skórne skutki uboczne inhibitorów kinazy białkowej, takie jak wysypka grudkowo-grudkowa, zespół dłoni i stóp, świąd, zapalenie pęcherza, cel jak plamica, kseroza i zapalenie naczyń, są dobrze udokumentowane (3,5,6). Fayeet al w 2013 r. analizując dziewięćdziesiąt cztery przypadki pacjentówleczonych inhibitorami kinazy białkowej, wykazał, że sorafenib był odpowiedzialny w 40% przypadków poważnych skórnych działań przeciwnych, a następnie erlotynib w 25,2% przypadków (2). Jeśli chodzi o pojawienie się naczyń powodowanych przez te leki, tylko w jednym przypadku leczenie erlotynibem byłoodpowiedzialne., Zhu i wsp w 2018 r. donosili o różnychzwrotne reakcje skórne związane z leczeniem erlotynibem U 20 chińskich pacjentów z rakiem. Żaden z nich nie cierpiał na zapalenie naczyń krwionośnych (7). Naczyń skórnych jest dobrze rozpoznanym efektem ubocznym wielu popularnych leków, w tympenicyliny, sulfonamidy, tiazydów i doustnych środków antykoncepcyjnych (10-15% zapalenia naczyń). Inne nowe przeciwnowotworowe terapie celowane zostały wykryte w celu wywołania zapalenia naczyń, jak gefitynib, sorafenib,sunitynib, bortezomib i ewerolimus (1,8,9)., Przeszukaliśmy bazy danych PubMed / MEDLINE, GoogleScholar i Web of Science i znaleźliśmy osiem opublikowanych przypadków zapalenia naczyń skóry wywołanego leczeniem erlotynibem (1,3,4,10–14), jeden z autorów przedstawił dwa przypadki kliniczne (4). Leczenie erlotynibem było wskazane w sześciu przypadkach raka płuc, w dwóch przypadkach wątroby i w jednym przypadku nowotworu złośliwego trzustki. We wszystkich przypadkach aspektem klinicznym było zapalenie naczyń, z wyjątkiem przypadku, który pojawił się jako Henoch-Schőnleinpurpura (13). W siedmiu przypadkach zespół zapalenia naczyń wystąpił w wieku powyżej 70 lat, w dwóch przypadkachpartierzy byli w wieku poniżej 55 lat., Dwa przypadki to mężczyźni i7 kobiet. Początek zapalenia naczyń wystąpił między 14 dniami a 80 dniami po rozpoczęciu leczenia erlotynibem, w naszym przypadku theonset był po 240 dniach. We wszystkich przypadkach leczenie witherlotynib przerwano i wznowiono z mniejszą dawką 100 mg/dobę, średnio po 14 dniach lub po zniknięciu zmian skórnych. W jednym przypadku leczenie systemowe z prednizolonewas wprowadzony podobnie do naszego przypadku. Naczynie krwionośne skóryzapewnione od 21 do 80 dni., We wszystkich przypadkach nie wspomniano o powikłaniach układowych, takich jak niewydolność nerek, dyskomfort w jamie brzusznej i ból gardła. Boeck i inni byli pierwszymi, którzy przenieśli dwa przypadki zapalenia naczyń skóry; w obu przypadkach leczenie erlotynib zostało przerwane, a zmiany skórne poprawiły się przy doustnej steroidoterapii, podobnie jak w naszym przypadku (4).we wszystkich przypadkach, po krótkim okresie odstawienia erlotynibu, zapalenie naczyń nie pojawiło się i kontynuowaliśmy podawanie zmniejszonej dawki erlotynibu.,

mechanizm zapalenia naczyń wywołanego erlotynibem pozostaje nieznany i prawdopodobnie jest to zjawisko zależne od dawki, ponieważ zmniejszona dawka ponownego podania erlotynibu nie powodowała zapalenia naczyń. Jeśli chodzi o rozwój choroby podstawowej i skuteczność mniejszej dawki erlotynibu, tylko Brandi wspomniał, że jego pacjent zmarł po 65 miesiącach od wystąpienia zapalenia naczyń (1). W żadnym z przypadków nie pojawił się nowy błysk zapalenia naczyń. W kilku badaniach stwierdzono dotychczas związek między skutecznością przeciwnowotworową Egfrinhibitorów i skórnych działań niepożądanych (15-17)., Jinet al donosi, że wiele skórnych działań toksycznych może wskazywać na dobrą odpowiedź nowotworową (14). W naszym przypadku śmiertelna ewolucja, w 3miesiące po wyleczeniu zapalenia naczyń skórnych, prawdopodobnie wskazującefektywność erlotynibu. Późny początek 240 dni zapalenia naczyń w naszym przypadku, i domniemanej nieskuteczności lekugłówkiem do spekulacji, że pojawienie się naczyń skórnych może być pogarszającym markerem klinicznym odpowiedzi nowotworu.

wywołane erlotynibem zapalenie naczyń skórnych jest bardzo rzadkie. Mechanizm zapalenia naczyń wywołanego erlotynibem pozostaje nieznany., Niektórzy uważają, że zapalenie naczyń krwionośnych skóry może odbijaćnajlepsza skuteczność przeciwnowotworowa. Nasz przypadek sugeruje, że cutaneousvaskulitis może być pogarszającym markerem klinicznym odpowiedzi nowotworowej. Ta ograniczona liczba przypadków wyklucza jakąkolwiek sensowną interpretację danych dotyczących wywołanego przez erlotynib zapalenia naczyń skóry.Konieczne są dalsze badania w celu oceny zapalenia naczyń skóry(1). Uważamy, że kompletne badanie liniowe skóry w regularnych odstępach czasu jest obowiązkowedla wszystkich pacjentów, bez względu na rodzaj raka.

podziękowania

Nie dotyczy.,

dofinansowanie

nie otrzymano dofinansowania.

dostępność danych i materiałów

wszystkie dane wygenerowane lub analizowane podczas tego badania są zawarte w tym opublikowanym artykule.

wkład autorów

GLF był odpowiedzialny za kliniczną opiekę nad pacjentem, ocenę i analizę danych oraz za opracowanie manuskryptu. LF był odpowiedzialny za przygotowanie biopsy, analizę danych oraz rewizję manuskryptu pod kątem istotnych treści intelektualnych. Ostateczna wersja manuskryptu została zatwierdzona przez wszystkich autorów.,

aprobata etyczna i zgoda na artykuł

aprobata Etyczna została uzyskana od Komisji Szpitala Klinicznego w Mures oraz Komisji Etycznej ds. badań Uniwersytetu Medycyny i farmacji Tirgu Mures(aprobata nr 1537/2016 i 24/2016, odpowiednio), a pisemnie poinformowana zgoda została uzyskana od wszystkich pacjentów.

zgoda pacjenta na publikację

konkurencyjne zainteresowania

autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych zainteresowań.,

informacje dla autorów

GLF jest profesorem nadzwyczajnym dermatologii,Katedra dermatologii, Klinika Dermatologii, Uniwersytet medycyny i farmacji, Târgu Mureş, Rumunia.

	Brandi G, Venturi m, Dika E, Maibach H,Patrizi A i Biasco g: skórne leukocytoklastyczne zapalenie naczyń z powodu erlotynibu: tylko zdarzenie niepożądane lub przypuszczalny marker skuteczności leku? Cutan Ocul Toxicol. 32:336–338. 2013., Zobacz artykuł: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Faye E, Bondon-Guitton E, Olivier-Abbal Pand Montastruc JL: French Network of Regional PharmacovigilanceCenters: spontaniczne zgłaszanie ciężkich reakcji skórnych z inhibitorami kinazy proteinowej. Eur J Clin Pharmacol. 69:1819–1826.2013. Zobacz artykuł : Google Scholar:PubMed/NCBI
	Sawada T, Suehiro m and Hiranuma O: Cutaneous leukocytoclastic vasculitis associated with erlotynib.,Indian J Dermatol. 61:2382016. Zobacz artykuł: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Boeck s, Wollenberg a i Heinemann V:Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń podczas leczenia doustnym inhibitorem kinazy Egfrtyrozyny erlotynib. Ann Oncol. 18:1582–1583. 2007.Zobacz artykuł : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Rezaković s, Paštar z, Bukvić Mokos z,Pavliša G and Kovačević s: wywołane erlotynibem zapalenie Różowate podobne do trądziku różowatego. Acta Dermatovenerol Croat. 24:65–69., 2016.PubMed/NCBI
	Rungtrakulchai R and Rerknimitr P:erlotynib induced target-like purpura. Dermatol Online J. 20:62014.
	Zhu H, Zhu Z, Huang w, Cheng X, He J,Xiong C i Han J: częste i niezbyt częste niepożądane reakcje skórne do erlotynibu: badanie 20 chińskich pacjentów z rakiem. CutanOcul Toxicol. 37:96–99. 2018., View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Panebianco M, Ragazzi M, Asensio NM,Pagano M, Gnoni R and Boni C: A case of necrotizing vasculitis withpanniculitis, during sorafenib treatment for hepatocellularcarcinoma, appeared in disease progression. J Gastrointest Oncol.5:E121–E124. 2014.,PubMed/NCBI
	Karadimou a, Migou M, Economidi a,Stratigos a, Kittas C, Dimopoulos MA i Bamias a: Leukocytoclasticvaskulitis po długotrwałym leczeniu sunitynibem: opis przypadku.Repetytorium Oncol. 4:385–391. 2011. Zobacz artykuł: Google Scholar: PubMed / NCBI
	Takahashi y, Ebi N, Yamaguchi O, FukushoR, Sugimoto Y i Tsuruno K: przypadek skórnego zapalenia naczyń spowodowanego leczeniem erlotynibem i przegląd literatury., Nihon KokyukiGakkai Zasshi. 49:663–666. 2011.(Po Japońsku). PubMed/NCBI
	Hakeem AH, Aziz SA, lone AR, Bhat GM, Wanib i Hussain I: erlotynib wywołał zapalenie naczyń. JMSCR. 3:3890–3895.2015.
	Su BA, Shen WL, Chang ST, Feng Ly, Wu Cjand Feng YH: Successful rechallenge with reduced dose of erlotynibin a patient with lung adenocarcinoma who developederlotynib-associated leukocytoclastic vasculitis: a case report.Oncol Lett., 3:1280–1282. 2012. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Yuba T, Nagata K, Shiotsu S, Okano A,Hatsuse M, Murakami S, Morihara K and Shimazaki C: Henoch-Schönleinpurpura induced by erlotinib (Tarceva): A case report. NihonKokyuki Gakkai Zasshi. 48:81–85. 2010.(In Japanese)., PubMed/NCBI
	Onco Celuje W Ther. 8:943–946. 2015.,PubMed/NCBI
	Liu HB, Wu Y, LV TF, Yao YW, Xiao YY, YuanDM i Song Y: wysypka skórna może przewidzieć odpowiedź na inhibitor kinazy Egfrtyrozynowej i rokowanie u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca: przegląd systematyczny i metaanaliza.PLoS 1. E551282013, View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Branişteanu de, Janosi SL, Dimitri a,Stoleriu G, row DC A and Branişteanu DC: Drug-induced Rowellsyndrome, a rare and difficult to manage disease: a case reporter.Exp Ther Med. 15:785–788. 2018.,PubMed/NCBI
	Gheorghe i, Tatu AL, Lupu i, Thamer O,Cotar AI, Pircalabioru GG, Popa M, Cristea VC, Lazar v andChifiriuc MC: molekularna charakterystyka zjadliwości i odporności u Staphylococcus aureus objawy kliniczne wyizolowane ze zmian skórnych u pacjentów z odczynami lekowymi. Rom Biotechnol Lett. 22:12321–12327. 2017.