Dojrzała praca i późniejsze lata
w 1917 roku negatywna reakcja krytyków i moralistów na wystawę obrazów House of Tears zmusiła Orozco do wyjazdu z Meksyku do Stanów Zjednoczonych, gdzie przez kilka nieszczęśliwych lat mieszkał w San Francisco i Nowym Jorku. Po powrocie do Meksyku w 1920 znalazł się w nowym rządzie Pres., Álvaro Obregón chętnie sponsorował jego prace, a wraz ze swoimi kolegami Diego Riverą, Davidem Alfaro Siqueirosem i innymi, otrzymał zlecenie malowania murali (1923-1927) na ścianach narodowej szkoły przygotowawczej w mieście Meksyk; wysiłki tych artystów zapoczątkowały meksykański ruch muralistyczny. Orozco był niezadowolony z jego wczesnych malowideł ściennych; uznał, że są one zbyt pochodne od europejskich tradycji i zniszczył wiele z nich., Jednak prace z 1926 roku, takie jak Cortés i Malinche (1926), pokazują, że wkracza w swój własny styl, osiągając monumentalność niespotykaną w sztuce meksykańskiej.
w 1927 roku rząd wycofał swój patronat i ochronę przed Orozco i jego kolegami muralistami, a kolejne ataki krytyków i konserwatystów ponownie przekonały go do wyjazdu do Stanów Zjednoczonych. Upokorzony we własnym kraju, świadomie dążył, po osiedleniu się w Nowym Jorku, do wyrobienia międzynarodowej reputacji, która zmusiłaby rodaków do uznania jego wartości jako artysty., Stopniowo stał się znany w amerykańskich kręgach artystycznych i został zamówiony w 1930 roku, aby namalować duży mural w refektarzu Pomona College w Claremont, Calif. Decydując się na wykonanie muralu Prometeusza, Orozco chwilowo porzucił krytykę społeczną i tematykę historyczną na rzecz bardziej uniwersalnego tematu: poświęcającego się tytanowi ze starożytnej mitologii greckiej, który przynosi człowiekowi ogień. Orozco odwrócił się również od względnego stylu swoich wcześniejszych murali., Zainspirowany torturowanymi postaciami w Sądzie Ostatecznym Michała Anioła w Kaplicy Sykstyńskiej, przedstawiał Prometeusza jako monumentalnego giganta pseudo-Michelangelskiego, nadwyrężającego swoje potężne mięśnie przed ciężarem swojego losu. Z kolei murale Orozco (1930-31) w New School for Social Research w Nowym Jorku, poruszające tematy powszechnego braterstwa i rewolucji społecznej, cierpią z powodu niewolniczego stosowania „dynamicznej symetrii”, teorii modnej w latach 20., która rzekomo reprezentuje starożytny grecki system proporcji.,
w 1932 roku Orozco odbył krótką podróż do Europy, gdzie oglądał sztukę Anglii, Francji, Hiszpanii i Włoch. Chociaż był pod wrażeniem obrazów Pabla Picassa, jego jeszcze głębszy podziw dla bizantyjskich mozaik w Rzymie i Rawennie znajduje odzwierciedlenie w jego wielkiej serii murali (1932-34) w Baker Library w Dartmouth College w Hanowerze, N. H. Orozco stworzył dwie serie murali, które korelowały z dwoma głównymi scenami, przyjście Quetzalcoatl i powrót Quetzalcoatl., Ta dychotomia przeciwstawiała stadia ludzkiego rozwoju od pierwotnego, niechrześcijańskiego raju do chrześcijańskiego, kapitalistycznego piekła. Bizantyjskie mozaiki również wyraźnie wpłynęły na styl malarski Współczesnej migracji ducha, ale takie sceny jak bogowie współczesnego świata i malowidła Quetzalcoatl osiągają wyjątkowe poziomy, odpowiednio, groteskowości i siły zamiatania.
mając dojrzałą twórczość i ugruntowaną reputację, w 1934 roku Orozco powrócił triumfalnie do Meksyku, gdzie namalował Mural katharsis dla Pałacu Sztuk Pięknych w mieście Meksyk (1934)., W tej eschatologicznej pracy przedstawił śmiejącą się prostytutkę leżącą wśród gruzów ostatniego kataklizmu cywilizacji. W latach 1936-1939 malował w sali wykładowej Uniwersytetu w Guadalajarze (1936), Pałacu Gubernatora (1937) i kaplicy sierocińca Hospicjum Cabañas (1938-1939). W tych muralach Orozco podsumował wątki historyczne, które rozwinął w Dartmouth i w Katharsis, ale z intensywnością udręki i rozpaczy nigdy więcej nie próbował., Przedstawiał historię ślepo dążącą do Armagedonu. Jedyną nadzieją na zbawienie w tych dziełach jest ofiarny Stwórca, który Orozco przedstawił w człowieku ognia, okrągłym obrazie w kopule Hospicjum.
w kolejnych muralach Orozco—takich jak te w Bibliotece Gabino Ortíz w Jiquilpan (1940) i w Pałacu Sprawiedliwości w Mexico City (1941), a także alegoria Narodowa (1947-48) w normalnej szkole w Mexico City—podkreślał tematy nacjonalistyczne, wykluczając to, co powszechne. Płótna takie jak Pejzaż metafizyczny (1948) wskazują jednak na rosnący Mistycyzm, a jego abstrakcyjny styl sugeruje, że Orozco mógł być na krawędzi malarstwa niefiguratywnego, gdy zmarł.,
Orozco stał się bohaterem narodowym w późniejszych latach, czczony jako lider wśród tych, którzy podnieśli sztukę meksykańską do pozycji międzynarodowej Eminencji. W 1945 opublikował swoją autobiografię (Eng. trans. 1962). W 1947 roku Prezydent Meksyku przyznał mu Federalną nagrodę Quinquennial, która uznała go za wybitną meksykańską postać w sztuce i nauce ostatnich pięciu lat.