Izabela poślubiła króla Kastylii Jana II jako jego drugą żonę. Jego pierwsza żona, Maria Aragońska, urodziła mu czworo dzieci, choć tylko jedno, przyszły Henryk IV kastylijski, przeżyło. Henryk został przyłączony do blanki II z Nawarry w nieskonsumowanym małżeństwie przez siedem lat i był nazywany ” El Impotente.”Z tego powodu Jan postanowił poszukać innej żony, najlepiej z francuską księżniczką., Jednak jego zaufany doradca i przyjaciel Alvaro de Luna uznał Sojusz Portugalski za lepszy politycznie i wynegocjował mecz ze znacznie młodszą Izabelą. Oboje pobrali się 22 lipca 1447 roku, gdy Jan miał 42 lata, a Izabela 19.
konflikt z de LunaEdit
Herb Izabeli Portugalskiej jako Królowej Kastylii.
De Luna dominował nad królem od najmłodszych lat i niewątpliwie spodziewał się, że będzie to kontynuowane po ślubie., De Luna próbował również kontrolować młodą królową, nawet próbując ograniczyć związki między kochającym królem a jego oblubienicą. Izabela wzięła pod uwagę wpływ de Luny na męża i próbowała przekonać męża do usunięcia tego faworyta.
plotki, że de Luna próbował otruć Izabelę, a także że otruł i zamordował jej poprzedniczkę, Marię Aragońską, utrzymują się do dziś. Izabela, zdając sobie z tego sprawę, postawiła sobie za zadanie przekonanie króla do zgody na pozbycie się DE Luny.,
nie odniosła większych sukcesów aż do narodzin w 1451 r.córki i imiennika Izabeli kastylijskiej. Uwięzienie królowej było długie i trudne.
w 1453 roku De Luna wyrzucił szlachcica Alfonso Pérez de Vivero przez okno, gdyż szlachcic stanął po stronie konstabla. Izabela wykorzystała to jako kartę przetargową i przekonała króla, by go aresztował i sądził. Król Jan zrobił to, o co prosiła jego żona, a de Luna został stracony.
śmierć ukochanego zasmuciła króla, a jego zdrowie zaczęło gwałtownie spadać., 15 listopada 1453 Izabela urodziła syna, Alfonsa, a osiem miesięcy później Jan leżał na łożu śmierci, zmarł ostatecznie 20 lipca 1454. Henryk IV, świeżo rozwinięty z Blanche, został królem.