5.1 Właściwości farmakodynamiczne
mechanizm działania.
finasteryd jest konkurencyjnym i swoistym inhibitorem 5α-reduktazy typu II, z którą powoli tworzy stabilny kompleks enzymatyczny. Obrót z tego kompleksu jest bardzo powolny (t1/2 ~ 30 dni). Finasteryd nie ma powinowactwa do receptora androgenowego i nie ma działania androgennego, antyandrogennego, estrogennego, antyoestrogennego ani progestagennego., Hamowanie tego enzymu blokuje obwodową konwersję testosteronu do dihydrotestosteronu androgenowego( DHT), co powoduje znaczne zmniejszenie stężenia DHT w surowicy i tkankach. Finasteryd powoduje szybkie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy, osiągając znaczną supresję w ciągu 24 godzin od podania.
mieszki włosowe zawierają 5α-reduktazę typu II. U mężczyzn z wypadaniem włosów typu męskiego łysiejąca skóra głowy zawiera zminiaturyzowane mieszki włosowe i zwiększone ilości DHT. Podawanie finasterydu zmniejsza stężenie DHT w skórze głowy i surowicy u tych mężczyzn., Ponadto mężczyźni z niedoborem genetycznym 5α-reduktazy typu II nie cierpią na wypadanie włosów typu męskiego. Dane te oraz wyniki badań klinicznych potwierdzają, że finasteryd hamuje proces odpowiedzialny za miniaturyzację mieszków włosowych skóry głowy, co prowadzi do odwrócenia procesu łysienia.
Farmakodynamika.
Finasteryd nie wpływał na stężenie kortyzolu, estradiolu, prolaktyny, hormonu stymulującego tarczycę ani tyroksyny we krwi, ani nie wpływał na profil lipidowy osocza (np., cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości, lipoprotein o wysokiej gęstości i trójglicerydów) lub gęstości mineralnej kości. W badaniach z finasterydem nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH). Poziom LH lub FSH stymulowany hormonem uwalniającym gonadotropiny (GnRH) nie ulegał zmianie, co wskazuje, że kontrola regulacyjna czynności podwzgórze-przysadka-jądro nie została naruszona. Nie stwierdzono wpływu na parametry nasienia u mężczyzn leczonych finasterydem w dawce 1 mg / dobę przez 48 tygodni.,
Finasteryd wydaje się hamować zarówno metabolizm steroidów C19, jak i C21, a zatem wydaje się mieć hamujący wpływ zarówno na aktywność 5α-reduktazy wątrobowej, jak i obwodowej typu II. Metabolity DHT w surowicy glukuronidu androstenodiolu i glukuronidu androsteronu były również znacząco zmniejszone. Ten schemat metaboliczny jest podobny do obserwowanego u osób z genetycznym niedoborem 5α-reduktazy typu II, które mają znacznie obniżony poziom DHT i które nie cierpią na wypadanie włosów typu męskiego.
badania kliniczne.,skuteczność finasterydu wykazano u mężczyzn (88% rasy kaukaskiej) z łagodnym do umiarkowanego łysieniem androgenowym (łysienie typu męskiego) w wieku od 18 do 41 lat. Przeprowadzono trzy randomizowane, kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą, trwające 12 miesięcy. Dwa pierwszorzędowe punkty końcowe to liczba włosów i samoocena pacjenta; dwa drugorzędowe punkty końcowe to ocena badacza i ocena zdjęć. Trzy badania przeprowadzono z udziałem 1879 mężczyzn z łagodnym lub umiarkowanym, ale nie całkowitym wypadaniem włosów., Do dwóch z tych badań włączono mężczyzn z głównie łagodnym lub umiarkowanym wypadaniem wierzchołków włosów (n = 1 553). W trzecim badaniu oceniono mężczyzn z łagodnym lub umiarkowanym wypadaniem włosów w przedniej części kości śródręcza z łysieniem wierzchołków lub bez niego (n = 326).
dwa badania nad łysieniem wierzchołkowym.
spośród mężczyzn, którzy ukończyli pierwsze 12 miesięcy dwóch badań dotyczących łysienia wierzchołkowego, 1215 osób zdecydowało się kontynuować badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, trwające 12 miesięcy., 547 mężczyzn otrzymywało finasteryd zarówno w początkowym badaniu, jak i w pierwszych okresach przedłużenia leczenia (do 2 lat leczenia) oraz 60 mężczyzn otrzymywało placebo w tych samych okresach. Badania przedłużające były kontynuowane przez kolejne 3 lata, a do piątego roku badania przystąpiło 323 mężczyzn otrzymujących finasteryd i 23 mężczyzn otrzymujących placebo.
aby ocenić efekt przerwania leczenia, 65 mężczyzn otrzymywało finasteryd przez pierwsze 12 miesięcy, a następnie placebo w pierwszym 12-miesięcznym przedłużeniu leczenia., Niektórzy z tych mężczyzn kontynuowali dodatkowe badania rozszerzone i zostali z powrotem przeniesieni na leczenie finasterydem, a 32 mężczyzn weszło do piątego roku badania. Wreszcie, 543 mężczyzn otrzymywało placebo przez pierwsze 12 miesięcy, a następnie finasteryd w pierwszym 12-miesięcznym okresie przedłużenia. Niektórzy z tych mężczyzn kontynuowali dodatkowe badania rozszerzone, otrzymując finasteryd, a 290 mężczyzn weszło do piątego roku badania (patrz rycina 1).
liczbę włosów oceniano na podstawie powiększeń fotograficznych reprezentatywnego obszaru aktywnego wypadania włosów., W tych dwóch badaniach u mężczyzn z łysieniem wierzchołkowym wykazano znaczące zwiększenie liczby włosów po 6 i 12 miesiącach u mężczyzn leczonych finasterydem, podczas gdy istotne wypadanie włosów w stosunku do wartości wyjściowych wykazano u pacjentów otrzymujących placebo. Po 12 miesiącach stwierdzono 107 różnic w stosunku do placebo (p < 0, 001, finasteryd vs placebo ) w okręgu o średnicy 1 cala (5, 1 cm2).
Liczba włosów utrzymywała się u mężczyzn przyjmujących finasteryd przez okres do 2 lat, co skutkowało różnicą włosów 138 pomiędzy grupami leczonymi (p < 0.,001, finasteryd vs placebo) w tym samym obszarze. U mężczyzn leczonych finasterydem maksymalna poprawa liczby włosów w porównaniu do wartości wyjściowych została osiągnięta w ciągu pierwszych dwóch lat, a liczba włosów utrzymywała się powyżej wartości wyjściowych przez 5 lat badań. Różnica między grupami leczenia również nadal rosła w trakcie badań, czego wynikiem była różnica włosów 277 (p < 0, 001, finasteryd vs placebo ) po 5 latach., Tak więc, w porównaniu do wartości wyjściowych, utrata włosów nie postępowała dalej u większości mężczyzn leczonych finasterydem; w przeciwieństwie do tego, utrata włosów stopniowo się nasilała u wszystkich mężczyzn w grupie placebo (patrz rycina 1).
u pacjentów, którzy przeszli z placebo na finasteryd (N = 426 ocenianych mężczyzn) stwierdzono zmniejszenie liczby włosów pod koniec początkowego 12-miesięcznego okresu placebo, a następnie zwiększenie liczby włosów po 1 roku leczenia finasterydem., Ten wzrost liczby włosów był mniejszy (56 włosów powyżej pierwotnego stanu wyjściowego) niż wzrost (91 włosów powyżej pierwotnego stanu wyjściowego) obserwowany po 1 roku leczenia u mężczyzn początkowo randomizowanych do grupy otrzymującej finasteryd. Chociaż wzrost liczby włosów, w porównaniu do momentu rozpoczęcia leczenia, był porównywalny pomiędzy tymi dwiema grupami, wyższą bezwzględną liczbę włosów uzyskano u pacjentów, którzy rozpoczynali leczenie finasterydem w badaniu wstępnym. Korzyść ta utrzymywała się przez 5 lat badań., Zmiana leczenia z finasterydu na placebo (n = 48 ocenianych mężczyzn) pod koniec pierwszych 12 miesięcy powodowała odwrócenie wzrostu liczby włosów po 12 miesiącach, po 24 miesiącach (patrz rycina 1).
po 12 miesiącach u 58% mężczyzn w grupie placebo wystąpiło dalsze wypadanie włosów (definiowane jako zmniejszenie liczby włosów w stosunku do wartości wyjściowych) w porównaniu z 14% mężczyzn leczonych finasterydem. U mężczyzn leczonych przez okres do 2 lat 72% mężczyzn w grupie placebo wykazało wypadanie włosów, w porównaniu z 17% mężczyzn leczonych finasterydem., Po 5 latach 100% mężczyzn w grupie placebo wykazało wypadanie włosów, w porównaniu z tylko 35% mężczyzn leczonych finasterydem.
podczas każdej wizyty w klinice uzyskano samoocenę pacjenta na podstawie kwestionariusza, który zawierał pytania dotyczące postrzegania wzrostu włosów, wypadania włosów i wyglądu. Ta samoocena wykazała wzrost ilości włosów, zmniejszenie wypadania włosów i poprawę wyglądu u mężczyzn leczonych finasterydem. Ogólną poprawę w porównaniu z placebo obserwowano już po 3 miesiącach (p < 0.,05), z ciągłą poprawą w ciągu 5 lat.
ocena badacza opierała się na 7-punktowej skali oceniającej wzrost lub zmniejszenie owłosienia skóry głowy przy każdej wizycie pacjenta. Ocena ta wykazała znacznie większy wzrost wzrostu włosów u mężczyzn leczonych finasterydem w porównaniu z placebo już po 3 miesiącach (p < 0, 001). Po 12 miesiącach badacze ocenili, że 65% mężczyzn leczonych finasterydem miało zwiększony wzrost włosów w porównaniu z 37% w grupie placebo., Po 2 latach badacze ocenili, że 80% mężczyzn leczonych finasterydem ma zwiększony wzrost włosów w porównaniu z 47% mężczyzn leczonych placebo. Po 5 latach badacze ocenili, że 77% mężczyzn leczonych finasterydem ma zwiększony wzrost włosów, w porównaniu z 15% mężczyzn leczonych w grupie placebo.
niezależny panel oceniał znormalizowane zdjęcia głowy w sposób oślepiający na podstawie wzrostu lub zmniejszenia owłosienia skóry głowy, przy użyciu tej samej 7-punktowej skali co ocena badacza., Po 12 miesiącach u 48% mężczyzn leczonych finasterydem stwierdzono wzrost w porównaniu z 7% mężczyzn leczonych placebo. Po 2 latach wzrost włosów wykazano u 66% mężczyzn leczonych finasterydem w porównaniu z 7% mężczyzn leczonych placebo. Po 5 latach wzrost włosów wykazano u 48% mężczyzn leczonych finasterydem w porównaniu z 6% mężczyzn leczonych placebo. Na podstawie tej oceny stwierdzono, że 10% mężczyzn leczonych finasterydem przez 5 lat straciło włosy, w porównaniu z 75% mężczyzn w grupie placebo., Wyniki te pokazują, że u 90% mężczyzn leczonych finasterydem nie zaobserwowano dalszego postępu wypadania włosów, w porównaniu z 25% mężczyzn leczonych placebo, na podstawie oceny braku zmian lub zwiększonego wzrostu włosów.
w jednym z dwóch badań łysienia wierzchołkowego pacjenci byli przesłuchiwani w sprawie nieswoistego wzrostu owłosienia na ciele. Finasteryd nie wydaje się wpływać na niesalpujące włosy na ciele.
badanie dotyczące wypadania włosów w przedniej części skóry głowy.,
badanie trwające 12 miesięcy, mające na celu ocenę skuteczności finasterydu u mężczyzn z wypadaniem włosów w przedniej części skóry głowy, wykazało również znaczący wzrost liczby włosów w porównaniu z placebo. Wzrostowi liczby włosów towarzyszyła poprawa samooceny pacjenta, oceny badacza i oceny na podstawie standardowych zdjęć. Liczba włosów została uzyskana w przedniej części środkowej skóry głowy i nie obejmowała obszaru recesji bitemporalnej ani przedniej linii włosów.
badanie Fototrichogramu.,do trwającego 48 tygodni, kontrolowanego placebo badania mającego na celu ocenę wpływu finasterydu na fazy cyklu wzrostu włosów (faza wzrostu i faza spoczynkowa ) w łysieniu wierzchołkowym włączono 212 mężczyzn z łysieniem androgenowym. Na początku badania i po 48 tygodniach uzyskano całkowitą liczbę włosów, telogenu i anagenu w docelowym obszarze 1 cm2 skóry głowy. Leczenie finasterydem doprowadziło do poprawy liczby włosów anagenowych, podczas gdy mężczyźni w grupie placebo stracili włosy anagenowe. Po 48 tygodniach mężczyźni leczeni finasterydem wykazali całkowity wzrost netto i liczbę włosów anagenowych wynoszącą 17 włosów (p < 0.,001) I 27 (p < 0, 001), odpowiednio w porównaniu z placebo. Ten wzrost liczby włosów anagenowych w porównaniu do całkowitej liczby włosów doprowadził do poprawy stosunku anagenu do telogenu o 47% (p < 0, 001) po 48 tygodniach u mężczyzn leczonych finasterydem w porównaniu z placebo.
podsumowanie badań klinicznych.badania kliniczne przeprowadzono u mężczyzn w wieku od 18 do 41 lat z łagodnym do umiarkowanego stopniem łysienia androgenowego., Poprawę kliniczną obserwowano już po 3 miesiącach u pacjentów leczonych finasterydem i doprowadziła do zwiększenia liczby włosów na skórze głowy i odrastania włosów. W badaniach klinicznych trwających do 5 lat leczenie finasterydem zapobiegało dalszemu postępowi wypadania włosów obserwowanemu w grupie placebo. Na ogół różnica między grupami leczenia stale wzrastała w ciągu 5 lat badań. Nie przeprowadzono badań porównujących finasteryd z innymi lekami na łysienie androgenowe.
Analiza etniczna danych klinicznych.,
Analiza etniczna danych klinicznych.,
w połączonej analizie dwóch badań nad łysieniem wierzchołków, średnie zmiany liczby włosów w stosunku do wartości wyjściowych wyniosły 91 włosów w porównaniu z -19 (finasteryd w porównaniu z placebo) wśród rasy kaukaskiej (n = 1185), 49 włosów w porównaniu z -27 wśród rasy czarnej w Ameryce Północnej (n = 84), 53 włosów w porównaniu z -38 wśród Azjatów (n = 17), 67 włosów w porównaniu z 5 wśród Latynosów w Ameryce Północnej (N = 45) i 67 włosów w porównaniu z -15 wśród innych grup etnicznych (n = 20). Samoocena pacjentów wykazała poprawę w grupach rasowych po leczeniu finasterydem, z wyjątkiem satysfakcji z przedniej linii włosów i wierzchołka u czarnoskórych północnoamerykańskich mężczyzn, którzy byli ogólnie zadowoleni.,
w celu wykrycia bardziej subtelnych zmian w czynnościach seksualnych pacjenci uczestniczący w dwóch badaniach łysienia wierzchołkowego samodzielnie podawali kwestionariusz funkcji seksualnych. W 12. miesiącu stwierdzono statystycznie istotne różnice na korzyść placebo w 3 z 4 domen (zainteresowania seksualne, erekcje i postrzeganie problemów seksualnych). Jednak nie zaobserwowano znaczącej różnicy w pytaniu o ogólną satysfakcję z życia seksualnego.
badania u kobiet.,
brak skuteczności wykazano u kobiet po menopauzie z łysieniem androgenowym, które były leczone finasterydem w 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo (N = 137). U tych kobiet nie stwierdzono poprawy liczby włosów, samooceny pacjenta, oceny badacza ani oceny ocen na podstawie standardowych zdjęć w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.1 Wskazania do stosowania).