artykuł oryginalny
dwadzieścia pięć miligramów cytrynianu klomifenu pozytywnie wpływa na leczenie niedoboru testosteronu u mężczyzn-badanie prospektywne
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brazylia P
korespondencja do
streszczenie
wprowadzenie: niedobór testosteronu u mężczyzn wiąże się ze złą funkcją seksualną i jakością życia (qol)., Celem tego badania było określenie, czy dzienna dawka 25 mg cytrynianu klomifenu (CC) jest skuteczna w stymulowaniu endogennego szlaku produkcji testosteronu i w celu rozwiązania problemu możliwości zastosowania tego leku jako opcji terapeutycznej w objawowym hipogonadyzmie.
materiały i metody: było to badanie prospektywne. Mężczyźni z niskim popędem seksualnym i poziomem testosteronu (T) poniżej 400 ng / dL zostali wybrani do otrzymania CC. Pobrano próbki krwi w celu określenia początkowych pomiarów stężenia T w surowicy, estradiolu, LH, profilu lipidowego i stężenia glukozy w osoczu na czczo., Każdy pacjent był leczony dawką dobową 25 mg CC przez co najmniej 3 miesiące. Pacjenci zostali zapytani, czy wystąpiły u nich jakiekolwiek działania niepożądane związane ze stosowaniem CC i czy nastąpiła poprawa ich profilu seksualnego. Sparowane próbki test T został wykorzystany do analizy odpowiedzi na terapię.
wyniki: nasza kohorta składała się z 125 mężczyzn z hipogonadyzmem i niskim libido. Średni wiek wynosił 62 lata (±11,1 lat). Stężenie T w surowicy wynosiło od 309 ng/dL (wartość początkowa, średnia) do 642 ng/dL (3 miesiące po rozpoczęciu CC, Średnia wartość) (p < 0, 001)., Stężenie cholesterolu w surowicy wynosiło od 197 do 186 mg/dL (p = 0, 003). Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w porównaniu cholesterolu HDL przed i po leczeniu, trójglicerydów, glukozy w osoczu na czczo i prolaktyny. Wszyscy mężczyźni zgłaszali poprawę wyników QoL po leczeniu. Nie odnotowano poważnych działań niepożądanych.
wnioski: CC skutecznie stymulował endogenną produkcję testosteronu. Po trzech miesiącach leczenia potwierdzono niższy poziom cholesterolu całkowitego., Lek ten należy traktować jako opcję terapeutyczną dla niektórych pacjentów z objawowym niedoborem męskiego testosteronu.
słowa kluczowe: hipogonadyzm; Klomifen; wynik leczenia
wprowadzenie
niedobór testosteronu u mężczyzn jest zespołem związanym ze zmianami profilu hormonalnego, które negatywnie wpływają na libido, funkcje seksualne, nastrój, zachowanie, beztłuszczową masę ciała i gęstość kości (1)., W rzeczywistości niedobór testosteronu jest związany ze spadkiem jakości erekcji, utratą libido, osteoporozą, przyrostem masy ciała, osłabieniem mięśni, zmniejszoną beztłuszczową masą ciała, cukrzycą i zmianami poznawczymi (2). Zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy (T) może być spowodowane pierwotną niewydolnością jąder (3) i (lub) dysfunkcją osi podwzgórze-przysadka mózgowa (4). Ten niedobór u starzejących się mężczyzn wiąże się ze zwiększoną masą ciała, tkanką tłuszczową i estrogenami, z powodu obwodowej konwersji t do estradiolu (5)., Mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego z nadmiaru estradiolu powoduje paradoksalnie niskie wydzielanie LH (hormonu luteinizującego) z przysadki mózgowej pomimo fizjologicznie niskiego poziomu T (1).
obecnie najczęstszym leczeniem objawowego niedoboru testosteronu u mężczyzn jest terapia t różnymi metodami podawania przezskórnego, doustnego i iniekcyjnego. Głównym celem zamiennika T jest osiągnięcie prawidłowego zakresu stężenia T w surowicy i uzyskanie pozytywnego wpływu na dolegliwości., Jednak zabieg ten może być związany z podrażnieniem skóry, ginekomastią, tkliwością sutków, atrofią jąder i spadkiem liczby plemników (5). Zastąpienie T powoduje zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-gonada poprzez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego (1,6). Niski poziom hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), z kolei dalsze zmniejszenie produkcji hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) przez przysadkę mózgową. Niski poziom LH przekłada się na niską produkcję T przez komórki Leydiga w jądrach., Zmniejszenie stężenia FSH może prowadzić do zahamowania spermatogenezy (1).
fizjologiczne hamowanie wydzielania gonadotropiny przysadki mózgowej u mężczyzn przez T odbywa się głównie poprzez aromatyzację do estrogenu, który hamuje podwzgórzowe wydzielanie GnRH. Cytrynian klomifenu jest słabym antagonistą receptora estrogenowego, a zatem może być uważany za selektywny modulator receptora estrogenowego., Konkuruje z estradiolem o receptory estrogenu na poziomie podwzgórza i blokuje normalny mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego krążącego estradiolu na podwzgórzu, zapobiegając estrogenowi ograniczaniu produkcji GnRH. Wzrost poziomu GnRH stymuluje następnie przysadkę mózgową do uwalniania większej ilości FSH i LH, co powoduje wzrost produkcji plemników i T przez jądra (7-9).
ograniczona liczba publikacji wykazała skuteczność CC w leczeniu zarówno hipogonadyzmu u mężczyzn, jak i niepłodności u mężczyzn (1,10,11)., Chociaż odnotowano biochemiczną odpowiedź pacjentów z hipogonadyzmem u mężczyzn na CC, istnieje bardzo niewiele danych dotyczących subiektywnych wyników mężczyzn leczonych CC z powodu hipogonadyzmu (4).
celem badania było określenie, czy dzienna dawka 25 miligramów cytrynianu klomifenu jest skuteczna w stymulowaniu tego endogennego szlaku produkcji T (poprzez podwyższenie stężenia T w surowicy krwi) oraz w łagodzeniu objawów hipogonadyzmu (subiektywna odpowiedź).,
materiał i metody
nasza kohorta, tylko z jednego ośrodka, składała się z mężczyzn z niskim popędem seksualnym, niskim normalnym T (zdefiniowanym jako całkowita T w surowicy pomiędzy 300 A 400 ng/dL) lub poniżej normy t (zdefiniowanym jako całkowita T w surowicy< 300 ng / dL) i normalnym poziomem LH. Poziomy całkowitego T w surowicy mierzono w porannych próbkach krwi za pomocą automatycznego zestawu immunoassay chemiluminescencyjnego (Centaur®, Siemens). Jeśli pacjent skarżył się na spadek libido i prezentował niski poziom testosteronu, powtórzył T, LH, profil lipidowy, glukozę na czczo i prolaktynę., Mężczyźni z ponad normalnym poziomem LH, wskazującym na pierwotną niewydolność jąder, nie byli leczeni CC. Mężczyźni, u których stwierdzono nieprawidłowe stężenie PSA (PSA ≥ 2, 5 ng/mL u mężczyzn w wieku ≤ 55 lat lub PSA ≥ 4 ng/mL u mężczyzn w wieku > 55 lat) również zostali wykluczeni. Innymi kryteriami wykluczenia były wcześniejsze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, kliniczne podejrzenie nowotworu sutka i (lub) niezdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody. Decyzja o leczeniu pacjentów z CC pozostawała w gestii urologa i wyboru pacjenta po omówieniu opcji leczenia., Zgłaszano wszelkie nieprawidłowe wyniki badań fizycznych.
każdy pacjent był leczony dzienną dawką 25 mg cytrynianu klomifenu i obserwowany prospektywnie. Przy każdej ocenie (co 3 miesiące) musieli odpowiedzieć na globalne pytanie dotyczące oceny leczenia (czy to leczenie poprawiło twoje objawy na podstawie skarg seksualnych? – libido i erekcje). Wszyscy pacjenci przyjmowali leki przez co najmniej 3 miesiące. Nasza średnia obserwacja trwała 6 miesięcy. Jeśli pacjent miał pewną poprawę T w tym czasie, pozostawali w leczeniu przez czas nieokreślony, ale jeśli nie było odpowiedzi, przerwali lek., Te same pomiary laboratoryjne były wykonywane co 3 miesiące.
analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu SPSS® z wartościami P < 0,05 uznanymi za istotne statystycznie. Odnotowano również średnie i odchylenie standardowe badanych zmiennych. Test t Studenta został użyty do porównania przed i po leczeniu środków surowicy T i innych zmiennych. Pacjenci byli stratyfikowani według wieku w celu analizy wyników leczenia. Analiza wariancji (ANOVA) została użyta do porównania więcej niż dwóch środków jednocześnie., Test Chi square został użyty do analizy subiektywnych wyników (pytanie o ocenę globalną: tak lub nie) w zależności od wieku pacjenta.
etyczne zatwierdzenie badania uzyskano zgodnie z naszymi lokalnymi wymaganiami instytucjonalnymi, a pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich uczestników.
główną miarą wyniku w tym artykule jest zmiana poziomu T po podaniu cytrynianu klomifenu mężczyznom hipogonadalnym., W tym badaniu skuteczność biochemiczną definiuje się jako podwyższenie stężenia T w surowicy do średniego zakresu normy (powyżej 500 ng/dL; zakres normy 206 ng / dL – 1200 ng / dL, chemiluminescencyjny test immunologiczny – Centaur®, Siemens).
wyniki
nasza kohorta składała się z 125 mężczyzn z hipogonadyzmem o niskim normie lub poniżej normy T i niskim lub normalnym LH związanym ze skargą na utratę lub zmniejszenie libido. Pacjenci zostali zakwalifikowani prospektywnie od stycznia 2008 r.do grudnia 2009 r. Średni wiek wynosił 62 lata (±11,2 lat). Stężenie T w surowicy wynosiło od 310, 27 ± 95, 96 ng/dL (wartość początkowa) do 669, 03 ± 239.,68 ng/dL (3 miesiące po rozpoczęciu CC) (p < 0, 001) (rycina-1). Średnie stężenie cholesterolu w surowicy wynosiło od 197,50 ± 39,03 mg/dL (wartość początkowa) do 187,35 ± 37,48 mg/dL (3 miesiące po rozpoczęciu CC) (p = 0,001). Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w porównaniu cholesterolu HDL przed i po leczeniu, trójglicerydów, glukozy w osoczu na czczo i prolaktyny (Tabela-1).,
68% pacjentów (n = 85) uzyskało pozytywną odpowiedź na pytanie o ocenę globalną (czy to leczenie poprawiło objawy w oparciu o dolegliwości seksualne?). Średnie zwiększenie stężenia T w surowicy było większe u pacjentów, u których uzyskano pozytywną odpowiedź na pytanie dotyczące oceny ogólnej.
obiektywne i subiektywne odpowiedzi zależały głównie od wieku pacjenta. Im młodszy był pacjent, tym większe było zwiększenie stężenia T w surowicy (Tabela-2) i szansa na dodatni wynik QoL. Średnie zwiększenie stężenia T w surowicy wynosiło 465, 4 ng/dL, 351, 9 ng / dL i 288.,7 ng/dL u pacjentów w wieku od 30 do 50 lat (n = 22), od 51 do 70 lat (n = 77) i ≥ 71 lat (N = 26). Średnie zwiększenie stężenia T w surowicy u pacjentów młodszych (od 30 do 50 lat) było statystycznie większe niż średnie zwiększenie stężenia T u pacjentów starszych (np. 51 do 70 lat, p = 0, 04; ≥ 71 lat, p = 0, 006) (rycina-2).
nie odnotowano ciężkich działań niepożądanych w okresie badania. Sześciu pacjentów (5%) skarżyło się na tkliwość sutków. Skarga ta utrzymywała się w całym leczeniu u niektórych pacjentów, a u innych zanikła spontanicznie.,
dyskusja
liczba ludności na świecie rośnie i starzeje się. Obecnie nie ma już wątpliwości, że starsi Mężczyźni mają spadek poziomu testosteronu w surowicy. Hipogonadyzm u starzejących się mężczyzn powoduje stały spadek poziomu testosteronu w tempie 1% rocznie po 40 roku życia (12). Istnieje odwrotna zależność między niskim poziomem testosteronu w surowicy a obecnością dolegliwości seksualnych. Ważne jest, aby wzmocnić, że diagnoza hipogonadyzmu zależy od danych laboratoryjnych (unnormal lub niski normalny testosteron) i objawów klinicznych (13).,
uważamy, że ponad 20% pacjentów w wieku powyżej 60 lat ma objawy hipogonadyzmu. Wu i in. niedawno stwierdzono 17% objawowego hipogonadyzmu (całkowity testosteron poniżej 320 ng / dL) w populacji 3369 mężczyzn w wieku od 40 do 79 lat (14). Ci pacjenci hipogonadyczni mają skargi dotyczące nastroju, pamięci, upośledzenia aktywności fizycznej, osłabienia, zmniejszonego libido i zaburzeń erekcji (15,16).
terapia testosteronem jest wskazana w leczeniu utraty libido i zaburzeń erekcji u mężczyzn z hipogonadą., Celem terapii testosteronem jest utrzymanie fizjologicznego poziomu tego hormonu. Przybliżona kwantyzacja minimalnej ilości całkowitego testosteronu niezbędnej do nocnych erekcji wykazała, że 200 ng/dL całkowitego testosteronu jest wystarczające dla maksymalnej odpowiedzi (17). ISSAM (International Society for the Study of Aging Male) sugeruje, że wartości całkowitego T poniżej 200 ng/dL reprezentują hipogonadyzm i powinny być leczone (15), a mężczyźni z poziomem T między 200 ng/dL a 400 ng/dL mogą doświadczyć terapeutycznego badania suplementu T., Pomimo faktu, że terapia T nie naśladuje normalnego dobowego wydzielania hormonu, jest ogólnie skuteczna.
cytrynian klomifenu (CC) jest podawanym doustnie, niesteroidowym lekiem owulacyjnym, Zwykle stosowanym w leczeniu niepłodności kobiet. Lek ten ma właściwości estrogenne i antyestrogenne i zwiększa steroidogenezę (18). Wykazano, że CC zwiększa poziom t zarówno u zdrowych, jak i bezsilnych mężczyzn hipogonadalnych, prawdopodobnie odzwierciedlając prymat estrogenu nad T w regulacji sprzężenia zwrotnego męskiej funkcji gonad., W małym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym klomifenu przeciwko placebo u mężczyzn z impotentem z wtórnym hipogonadyzmem, Guay i in. zaobserwowano znaczny wzrost T z klomifenem (19). Tenover et al. stwierdzono również poprawę stężenia T w surowicy w grupie dziesięciu mężczyzn stosujących przewlekłe CC (6). Odwołanie CC w leczeniu hipogonadyzmu czynnościowego u mężczyzn polega na ponownym ustanowieniu fizjologicznej regulacji i funkcji sprzężenia zwrotnego podwzgórze-przysadka-gonada (20). Guay et al., miał dobre wyniki w zakresie libido i erekcji, gdy ich 173 pacjenci stosowali 50 mg 3 razy w tygodniu. Siedemdziesiąt pięć procent miało poprawę erekcji, a 39% powróciło do normalnych funkcji seksualnych (21). Niemniej jednak korygowanie Deficytu testosteronu może mieć inne korzystne skutki. Mogą one obejmować zwiększenie energii i dobrego samopoczucia, a także zapobieganie niedokrwistości lub utraty kości, w zależności od nasilenia hipogonadyzmu., Jeśli pacjenci nie mogą utrzymać stężenia testosteronu w normalnym zakresie po odstawieniu klomifenu, należy rozważyć trwałe zastąpienie testosteronu wstrzyknięciem domięśniowym, systemami transdermalnymi lub żelami (21).
w naszym badaniu użyliśmy niskiej doustnej dziennej dawki cytrynianu klomifenu (25 mg) u 125 mężczyzn w średnim wieku 62 lat. Wszyscy pacjenci mieli niskie normalne lub poniżej normalnego poziomu T i wszyscy narzekali na zmniejszenie lub utratę libido. Zostali zapisani i Obserwowani prospektywnie. Po leczeniu stężenie T zwiększyło się średnio o 115%., Zarówno obiektywne, jak i subiektywne reakcje były bardziej imponujące u młodszych pacjentów. Biorąc pod uwagę, że Klomifen działa na oś centralną, ostatecznie stymulując produkcję testosteronu przez jądra, młodzi mężczyźni mogą być bardziej korzystni niż starsi, teoretycznie mając rezerwę głównych komórek jąder.
w tym badaniu nie wykorzystaliśmy zwalidowanego kwestionariusza QoL. Stanowi to ograniczenie. Jednak pytanie oceny globalnej może dostarczyć pewnych informacji na temat subiektywnej odpowiedzi na leczenie. Co więcej, Nasza średnia obserwacja wyniosła tylko 6 miesięcy (obserwacja krótkoterminowa)., Konieczne są dalsze badania w celu oceny długoterminowych wyników w odniesieniu do stosowania cytrynianu klomifenu w leczeniu niedoboru testosteronu u mężczyzn.
wnioski
nasze dane wykazały, że dzienna dawka 25 mg cytrynianu klomifenu była skuteczna w stymulowaniu endogennej produkcji T w krótkim okresie obserwacji. Z drugiej strony, niższe poziomy cholesterolu całkowitego zostały zweryfikowane po 3 miesiącach leczenia. Zarówno obiektywna, jak i subiektywna odpowiedź na CC zależała głównie od wieku pacjenta: im młodszy był pacjent, tym większy był wzrost stężenia T w surowicy i szansa na dodatni wynik QoL., W okresie badania nie odnotowano poważnych działań niepożądanych. Lek ten należy uznać za opcję terapeutyczną dla pacjentów z objawowym niedoborem męskiego testosteronu.
konflikt interesów
Brak ogłoszeń.
2. Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O ' Donnell AB, McKinlay JB: związek między libido i poziom testosteronu u starzejących się mężczyzn. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2509-13.
3. W 2011 roku, po raz pierwszy w Polsce, w 2015 roku, w Polsce i za granicą, w 2016 roku, w Polsce i za granicą, w 2017 roku, w 2018 roku, w 2019 roku, w 2019 roku, w 2019 roku, w 2019 roku, w Polsce i za granicą. J Clin Endocrinol Metab., 1984; 59: 756-63.
4. Taylor F, Levine L: cytrynian klomifenu i żelowa terapia zastępcza testosteronu dla mężczyzn hipogonadyzm: skuteczność i koszt leczenia. J Sex Med 2010; 7 (1 pkt 1): 269-76.
6. Morales a, Heaton JP, Carson CC 3rd: Andropause: a misnomer for a true clinical entity. J Urol. 2000; 163: 705-12.
7. Ioannidou-Kadis S, Wright PJ, Neely RD, Quinton R: całkowite odwrócenie izolowanego hipogonadyzmu hipogonadotropowego o wystąpieniu dorosłych z cytrynianem klomifenu. Fertil Steril. 2006; 86: 1513.e5-9.
8. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L Jr.,: Przegląd farmakologiczny selektywnych modulatorów receptora estrogenowego. Hum Reprod Update. 2000; 6: 212-24.
9. Tenover JS, Bremner WJ: wpływ normalnego starzenia się na odpowiedź osi przysadka-gonada na przewlekłe podawanie klomifenu u mężczyzn. J Androl. 1991; 12: 258-63.
11. Whitten SJ, NANGIA AK, Kolettis PN: wybrani pacjenci z hipogonadyzmem hipogonadotropowym mogą reagować na leczenie cytrynianem klomifenu. Fertil Steril. 2006; 86: 1664-8.
12., Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR; Baltimore Longitudinal Study of Aging: Longitudinal effects of aging on serum total and free testosteron level in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 724-31.
13. Black AM, Day AG, Morales A: wiarygodność oceny klinicznej i biochemicznej w objawowym hipogonadyzmie późnym: czy można przeprowadzić 3-miesięczną próbę terapeutyczną? BJU Int. 2004; 94: 1066-70.
16. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, et al.,: Terapia testosteronem u dorosłych mężczyzn z zespołami niedoboru androgenów: wytyczne praktyki klinicznej Towarzystwa Endokrynologicznego. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1995-2010. Erratum w: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2688.
18. Tan RS, Vasudevan D: stosowanie cytrynianu klomifenu w celu odwrócenia przedwczesnej andropauzy wtórnej do nadużywania sterydów. Fertil Steril. 2003; 79: 203-5.
19. W 2014 roku, po raz pierwszy w Polsce, w Polsce i za granicą, w 2017 roku, w Polsce i za granicą, w 2018 roku, w Polsce i za granicą, w 2019 roku, w Polsce i za granicą, w 2019 roku, w 2019 roku, w 2019 roku, w 2019 roku, w 2019 roku, w Polsce i za granicą. J Clin Endocrinol Metab., 1995; 80: 3546-52.
20. Burge MR, Lanzi RA, Skarda ST, Eaton RP: hipogonadyzm idiopatyczny u biegacza męskiego jest odwrócony przez cytrynian klomifenu. Fertil Steril. 1997; 67: 783-5.
21. Guay AT, Jacobson J, Perez JB, Hodge MB, Velasquez E: Klomifen zwiększa poziom wolnego testosteronu u mężczyzn zarówno z wtórnym hipogonadyzmem, jak i zaburzeniami erekcji: kto ma i nie korzysta? Int J Impot Res. 2003; 15: 156-65.