aby umożliwić leczenie bakterii z opornością na np. β-laktamy, istnieje potrzeba stosowania różnych antybiotyków o różnych strukturach i trybach działania.
Pięć sposobów działania
widzieliśmy, że penicyliny hamują syntezę ściany komórkowej bakterii i jest to najczęstszy mechanizm działania antybiotyków. Ale inne antybiotyki zostały opracowane, które hamują syntezę białek w bakteriach., Na przykład makrolidy (które zawierają duży pierścień laktonowy), podobnie jak erytromycyna, zatrzymują tworzenie wiązań peptydowych między aminokwasami, co zapobiega syntezie białek. Ponieważ rybosomy (struktura komórkowa, która tworzy białka) Znalezione w naszych komórkach mają różne struktury do tych znalezionych w komórkach bakteryjnych, selektywne leki przeciwbakteryjne, które po prostu działają na bakteryjne rybosomy mogą być opracowane. Wykazano, że różne klasy antybiotyków zakłócają syntezę białek przez nieco inne sposoby działania., Na przykład tetracykliny (nazwa odzwierciedla strukturę chemiczną, która ma cztery połączone pierścienie) również hamują syntezę białek, ale robią to w nieco inny sposób niż erytromycyna, wiążąc się z innym miejscem na bakteryjnym rybosomie.
inne antybiotyki mają na celu syntezę kwasu nukleinowego u bakterii. Kwasy nukleinowe są 'budulcem' DNA i RNA. Istnieje różnica w enzymach, które prowadzą syntezę DNA i RNA w naszych komórkach oraz w komórkach bakteryjnych, co wspomaga rozwój selektywnych leków przeciwbakteryjnych., Leki przeciwbakteryjne można podzielić na inhibitory DNA i inhibitory RNA. Na przykład ryfampicyna lek hamuje syntezę bakteryjnego RNA, podczas gdy fluorochinolony selektywnie wiążą się z enzymem bakteryjnym, który zatrzymuje replikację bakteryjnego DNA. (Replikacja jest procesem, w którym DNA tworzy kopię siebie podczas podziału komórki.) Działania te prowadzą do uszkodzenia komórek bakteryjnych.,
również niektóre antybiotyki, takie jak polipeptyd gramicydyny D (który jest mieszaniną gramicydyny A, B I Cs) i cykliczny polipeptyd gramicydyny S, zakłócają błonę komórkową bakterii. Tworzą one małe pory (działające jak komórkowy „dziurkacz”), które umożliwiają przenoszenie jonów, co prowadzi do śmierci komórki. Początkowe twierdzenie gramicydyny o sławie było pierwszym klinicznie przebadanym antybiotykiem. Ale gramicydyny wpływają również na błony naszych komórek, choć w wyższych stężeniach niż w komórkach bakteryjnych., Są toksyczne dla krwi, wątroby, nerek i komórek mózgowych, a więc zostały szybko zastąpione przez penicylinę. Mówiąc to, gramicydyny są nadal składnikiem niektórych współczesnych pastylek do ssania na ból gardła i leków miejscowych do leczenia, na przykład zakażonych ran.
wreszcie istnieją leki, które działają jako antymetabolity. Zatrzymują one podtrzymujące życie reakcje chemiczne (zwane szlakami metabolicznymi) w bakteriach poprzez hamowanie enzymów bakteryjnych., Na przykład widzieliśmy, że sulfonamidy (takie jak sulfametoksazol) naśladują PABA i w ten sposób zatrzymują produkcję tetrahydrofolianu bakteryjnego. Tetrahydrofolian jest używany do wytwarzania związków zwanych pirymidynami i purynami, które są niezbędne do wytwarzania kwasów nukleinowych, a następnie RNA i DNA. Natomiast tetrahydrofolian otrzymujemy z kwasu foliowego w naszym pożywieniu. Ponieważ nie wytwarzamy tetrahydrofolianu w taki sam sposób jak bakterie, sulfonamidy są selektywnie toksyczne dla bakterii.,
aby porównać i skontrastować różne struktury antybiotyków, zachęcamy do zapoznania się z trybami działania w formacie pdf w sekcji Pliki do pobrania poniżej. Przygotuj się na kilka pięknie skomplikowanych i zróżnicowanych struktur chemicznych.
Ponadto, aby dokładniej zilustrować różne tryby działania leków na ściany komórkowe bakterii, przyjrzymy się teraz dwóm ważnym antybiotykom.,
Wankomycyna
jedną z powszechnych alternatyw dla penicylin jest antybiotyk bez β-laktamowy o nazwie wankomycyna (Wankocyna), który został pierwotnie dopuszczony do stosowania w 1958 roku. Po początkowym wprowadzeniu został zastąpiony przez β-laktamy, które stanowiły tańszą i mniej toksyczną alternatywę w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Z czasem jednak zainteresowanie wankomycyną wzrosło i jest ona obecnie jednym z najczęściej stosowanych antybiotyków nie-β-laktamowych.,
Wankomycyna ma bardzo skomplikowaną strukturę, która zawiera grupy węglowodanowe, szereg podstawionych benzenów i różne wiązania amidowe (lub peptydowe). Ma masę cząsteczkową znacznie większą niż penicyliny i większość antybiotyków β-laktamowych. Ponieważ nie zawiera pierścienia β-laktamowego, możemy założyć, że zabija bakterie w inny sposób niż penicyliny β-laktamowe.
w rzeczywistości wankomycyna celuje w cząsteczki prekursorowe, które bezpośrednio tworzą peptydoglikan.,
Wankomycyna wiąże się z rozgałęziającymi się łańcuchami aminokwasowymi, które tworzą niektóre z pojedynczych nici peptydoglikanu. Aminokwasy te są zaprojektowane do krzyżowania się z innymi aminokwasami, za pomocą enzymu zwanego syntetazą peptydoglikanu, w celu utworzenia silnych ścian komórkowych wykonanych z wielu warstw połączonych łańcuchów peptydoglikanów. (Jako analogię, wyobraź sobie zamykanie zamka błyskawicznego, gdzie zęby łączą się ze sobą.) Wankomycyna działa poprzez wiązanie się z rozgałęziającymi się aminokwasami i zapobiega oddziaływaniu enzymu syntetazy z nimi., (Zamek jest teraz zablokowany, a zęby nie mogą się ze sobą połączyć.) Tak więc regeneracja i budowa ścian komórkowych peptydoglikanu nie jest w stanie nastąpić i z czasem ochronna ściana komórkowa otaczająca komórkę bakteryjną rozpada się.
oporność na wankomycynę jest znana i polega na zmianie struktury końcowego aminokwasu na końcu łańcucha peptydoglikanu, który ulega usieciowaniu. Zmienia się z … –CO-NH-CH (Me)–CO2H na … – CO-o-CH(Me) – CO2H., Ta bardzo subtelna zmiana strukturalna, z amidu na ester, ma duży wpływ, ponieważ wankomycyna nie ma już komplementarnego kształtu dla tego nowego łańcucha. Dlatego nie może wiązać się z łańcuchem i nie hamuje działania enzymu syntetazy peptydoglikanu, który pomimo zmiany strukturalnej jest w stanie zaakceptować i usieciować łańcuch zawierający ester (tzn. zamek błyskawiczny nadal działa!). Bakterie, które wytwarzają swoje ściany komórkowe za pomocą tego zmodyfikowanego prekursora peptydoglikanu (zawierającego ester), są więc oporne na wankomycynę.,
Daptomycyna
alternatywnym antybiotykiem jest daptomycyna (Cubicin), dopuszczona do stosowania w 2003 roku. Daptomycyna ma jeszcze inny mechanizm działania, który obraca się wokół jej struktury molekularnej. Pierścień wiązań amidowych tworzy hydrofilową głowicę polarną, a lipofilowy łańcuch alkilowy reprezentuje niepolarny koniec cząsteczki. Daptomycyna jest głównie skuteczna przeciwko bakteriom gram-dodatnim, ponieważ może rozprzestrzeniać się przez otaczające warstwy peptydoglikanu., (Selektywność dla bakterii gram-dodatnich wydaje się obejmować daptomycynę Wiązanie Ca2+ i wynikowy dodatnio naładowany kompleks jest przyciągany do ujemnie naładowanej ściany komórkowej bakterii gram-dodatnich-zazwyczaj bakterie gram-dodatnie mają ściany komórkowe zawierające bardziej ujemnie naładowane grupy niż bakterie gram-ujemne. Ponadto dodatnio naładowany kompleks Daptomycyny-Ca2+ wydaje się mieć szczególne powinowactwo do ujemnie naładowanej grupy, która jest bardziej powszechna w ścianach komórkowych bakterii niż w naszych ścianach komórkowych.,) Po dotarciu do błony komórkowej jego lipofilowy „ogon” wkłada się do błony fosfolipidowej komórki.
ten „ogon” pozwala daptomycynie zintegrować się z fosfolipidową dwuwarstwową błoną komórkową bakterii, ponieważ zarówno „ogon”, jak i łańcuch kwasów tłuszczowych fosfolipidów są lipofilowe. Gdy wiele cząsteczek daptomycyny zintegruje się z błoną komórkową, zaczynają ją rozciągać i konturować, tworząc otwory, z których jony w komórce mogą wyciekać., Po wycieku jonów utracone jony nie mogą być łatwo zastąpione przez bakterię; komórka traci zdolność do replikacji i produkcji białek niezbędnych do jej przetrwania.
daptomycyna skatalogowała przypadki oporności, jednak są one rzadkie i mechanizm, za pomocą którego występuje oporność, jest obecnie nieznany. Jako taka daptomycyna wygląda na cenną alternatywę, w której rozwinęły się bakterie oporne na wankomycynę., Do tej pory badania kliniczne wykazały równą lub większą skuteczność niż wankomycyna w zwalczaniu zakażeń bakteryjnych.
co ważniejsze, badania sugerują, że wankomycyna ma szkodliwy wpływ na nerki poprzez długotrwałe stosowanie. Jednak daptomycyna nie wykazała żadnego z tych toksycznych skutków ubocznych i w niektórych okolicznościach pomogła złagodzić podobne uszkodzenie nerek. Dlatego daptomycyna może być nie tylko skuteczniejszą formą leczenia, ale także bezpieczniejszą.
ten silny antybiotyk stale zyskuje na popularności., W 2015 r. spośród 6075 pacjentów skatalogowanych w Cubicin Outcomes Registry and Experience database (CORE) skuteczność leczenia daptomycyną wynosiła 85%. Podstawowa baza danych została utworzona specjalnie w celu katalogowania zastosowań daptomycyny w warunkach klinicznych i analizy wyników. Ogólnie wydaje się, że są one obiecujące, a mniej niż 5% pacjentów zgłasza niepożądane skutki leczenia.
w przypadku dalszych badań i badań statystyki te mogą ulec poprawie tylko w miarę stosowania skuteczniejszych analogów i kombinacji z innymi recepturami.,
Headline news
na początku 2017 roku zespół chemików i biologów z Yorku zgłosił nowe antybiotyki o potencjalnym zastosowaniu w leczeniu rzeżączki. (Światowa Organizacja Zdrowia ostrzegła, że jeśli ktoś zleca rzeżączkę, jest to teraz znacznie trudniejsze do wyleczenia, aw niektórych przypadkach niemożliwe, ponieważ infekcja rozwija odporność na antybiotyki.) Wykorzystali terapeutyczne działanie cząsteczek uwalniających tlenek węgla – cząsteczki te wiążą się z bakteriami powodującymi rzeżączkę, uniemożliwiając bakteriom wytwarzanie energii i zabijanie jej.,
najpierw użyć miodu?
aby pomóc w walce z opornością na antybiotyki, w przypadku kaszlu zaleca się przyjmowanie miodu jako pierwszej linii leczenia. Głównym środkiem przeciwbakteryjnym w miodzie jest nadtlenek wodoru; różne stężenia H2O2 w różnych miodach wyjaśniają ich różne działanie przeciwbakteryjne. Wiązanie O-O w nadtlenku wodoru jest stosunkowo słabe i rozpada się, tworząc bardzo reaktywne gatunki (zwane rodnikami hydroksylowymi, HO•), które reagują z DNA bakterii i uszkadzają je.