OPPRINNELIGE ARTIKKELEN
Tjue-fem milligram av clomiphene citrate presenterer positiv effekt på behandling av mannlig testosteron-mangel – en prospektiv studie
Carlos Teodósio Da Ros; Márcio Augusto Averbeck
Centro de Andrologia e Urologia, Porto Alegre, Brasil
Korrespondanse til
ABSTRAKT
INNLEDNING: Mann testosteron-mangel er forbundet med dårlig seksuell funksjon og livskvalitet (QoL)., Målet med denne studien var å finne ut om en daglig dose på 25 mg clomiphene citrate (CC) er effektive i å stimulere endogent testosteron produksjonen vei og til å adresse anvendelsen av denne medisinen som et terapeutisk alternativ for symptomatisk hypogonadisme.
MATERIALER OG METODER: Dette var en prospektiv studie. Menn med lav seksuell lyst og testosteron (T) under 400 ng/dL var valgt ut til å motta CERT. Blodprøver ble innhentet for å finne ut grunnlinje målinger av serum T, østradiol, LH, lipid profil og fastende plasma glukose., Hver pasient ble behandlet med en daglig dose på 25 mg CC for minst 3 måneder. Pasientene ble spurt om de opplevde noen bivirkninger knyttet til bruk av CC og om de opplevde noen bedring i deres seksuelle profil. Paired samples T-test ble benyttet for å analysere svar til terapi.
RESULTATER: Våre kohorten besto av 125 menn med hypogonadisme og lav libido. Gjennomsnittsalderen var 62 år (± 11.1 år). Serum T nivåene varierte fra 309 ng/dL (baseline, middels verdi) for å 642 ng/dL (3 måneder etter CC initiering, mener verdi) (p < 0.001)., Serum kolesterol nivåene varierte fra 197 til 186 mg/dL (p = 0.003). Det var ingen statistisk signifikante forskjeller når vi sammenligner pre-og post-behandling HDL-Kolesterol, triglyserider, fastende plasma glukose og prolaktin. Alle menn rapporterte forbedringer i post-behandling QoL score. Ingen alvorlige bivirkninger ble registrert.
KONKLUSJONER: CC var effektive i å stimulere endogen produksjon av testosteron. Et lavere nivå av total kolesterol ble bekreftet etter tre måneders behandling., Denne medisinen bør betraktes som en terapeutisk alternativ for enkelte pasienter med symptomatisk mannlige testosteron mangel.
Søkeord: Hypogonadisme; Clomiphene; Behandling Utfallet
INNLEDNING
Mannlige testosteron-mangel er et syndrom assosiert med hormonelle profil endringer som påvirker negativt libido, seksuell funksjon, humør, oppførsel, lean body mass, og bentetthet (1)., Faktisk, testosteron-mangel har vært innblandet med nedgangen av kvaliteten på ereksjon, tap av libido, osteoporose, vektøkning, muskelsvakhet, nedsatt lean body mass, diabetes mellitus og kognitive endringer (2). Nedgangen i serum testosteron (T) kan være på grunn av primære testicular svikt (3) og/eller dysfunksjon i hypothalamus-hypofyse aksen (4). Denne mangel i aldring menn er assosiert med økt kroppsvekt, fettvev, og østrogener, på grunn av perifer konvertering av T til østradiol (5)., Den negative tilbakemeldinger fra overflødig estradiol resultater i et paradoksalt lave LH (luteiniserende hormon) sekresjon fra hypofysen til tross for en fysiologisk lave T-nivå (1).
i Dag er det mest vanlig med behandling av symptomatisk mannlige testosteron-mangel T terapi med ulike transdermal, muntlig og injeksjon levering metoder. Den viktigste hensikten med T erstatning er å oppnå normal utvalg i T serum nivåer, og for å få den positive effekten over klager., Imidlertid, denne behandlingen kan være assosiert med hud irritasjon, gynecomastia, brystvorte ømhet, testicular atrofi og nedgang i sperm teller (5). T erstatning årsaker suppresjon av hypothalamus–hypofyse–gonadale aksen via en negativ feedback mekanisme (1,6). Lave nivåer av gonadotropin-releasing hormon (GnRH), i sin tur, ytterligere redusere produksjonen av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) av hypofysen. Den lave LH nivåer oversette til lave T produksjon av Leydig cellene i testiklene., Reduksjonen i FSH kan føre til undertrykkelse av spermatogenese (1).
Fysiologisk hemming på hypofysen gonadotropin sekresjon i menn ved T er i hovedsak formidlet av aromatization til østrogen, noe som hemmer hypothalamus sekresjon av GnRH. Clomiphene citrate er en svak østrogen reseptor antagonist, og kan dermed betraktes som en selektiv estrogen receptor modulator., Den konkurrerer med estradiol for østrogen reseptorer på nivået av hypothalamus og blokkerer normal negativ feedback mekanisme av sirkulerende østradiol på hypothalamus, som hindrer østrogen fra å begrense produksjonen av GnRH. Økningen i GnRH nivået, så stimulerer hypofysen til å frigjøre mer FSH og LH, noe som resulterer i en økning i sperm og T produksjon av testiklene (7-9).
Et begrenset antall publikasjoner har vist effekten av CC i behandling av både mannlig hypogonadisme og mannlig infertilitet (1,10,11)., Selv om de biokjemiske svar av pasienter med mannlig hypogonadisme til CC har blitt rapportert, er det svært lite data om den subjektive utfall av menn behandlet med CERT for hypogonadisme (4).
målet med denne studien var å finne ut om en daglig dose på 25 milligram av clomiphene citrate er effektive i å stimulere denne endogene T produksjon vei (gjennom heving av serum T-nivå) og i å forbedre symptomer på hypogonadisme (subjektive respons).,
MATERIALD OG METODER
Vår kohort, fra ett sentrum, bare besto av menn med lav seksuell lyst, lav normal T (definert som serum total T mellom 300 og 400 ng/dL) eller under normale T (definert som serum total T < 300 ng/dL) og normal LH nivåer. Nivåer av serum total T ble målt i morgen blodprøver av automatiserte chemiluminescence immunoassay kit (Centaur®, Siemens). Hvis pasienten klaget over reduksjon i libido og presentert lav testosteron nivåer, han gjentok T, LH, lipid profil, fastende glukose og prolaktin., Menn med over normal LH nivåer, noe som indikerer primære testicular svikt, ble ikke tilbudt CC behandling. Menn som presenteres med unormale nivåer av PETROLEUMSTILSYNET (PTIL ≥ 2.5 ng/mL hos menn i alderen ≤ 55 år eller PSA ≥ 4 ng/mL hos menn i alderen > 55 år) ble også ekskludert. Andre eksklusjonskriterier var før tromboemboliske hendelser, klinisk mistanke om mammary neoplasi og/eller pasientens manglende evne til å gi informert samtykke. Beslutningen om å behandle pasienter med CERT ble igjen på skjønn av urolog og pasienten valget etter å diskutere behandlingsalternativer., Alle unormale fysiske funn ble rapportert.
Hver pasient ble behandlet med en daglig dose på 25 mg clomiphene citrate og fulgt prospektivt. Ved hver evaluering (hver 3. måned) de var nødt til å besvare en Global Vurdering Spørsmålet om behandling (Gjorde denne behandlingen forbedre dine symptomer basert på seksuell klager? – seksuell lyst og ereksjon). Alle pasientene ble på medisiner for minst 3 måneder. Våre bety oppfølging var 6 måneder. Hvis pasienten hadde noen T forbedring på den tiden, de bodde under behandling på ubestemt tid, men hvis det var ingen respons, de stoppet stoffet., Det samme lab-målinger ble gjort hver 3 måneder etter.
Statistiske analyser ble utført med SPSS® med P-verdier < 0.05 ansett som statistisk signifikant. Middelverdi og standardavvik for de undersøkte variablene ble også rapportert. Student ‘ s t-test ble brukt til å sammenligne før og etter behandling betyr i serum T og andre variabler. Pasientene ble stratifisert i forhold til alder for å analysere behandlingsresultatene. Analyse av varians (ANOVA) ble brukt til å sammenligne flere enn to betyr samtidig., Chi-kvadrat-test ble brukt for å analysere subjektive utfall (Global Vurdering Spørsmålet: ja eller nei) i henhold til pasientens alder.
Etisk godkjenning for studien er innhentet i samsvar med våre lokale institusjonelle krav, og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle fag.
Den viktigste utfallet mål i denne oppgaven er endringen i T nivå etter administrasjon av clomiphene citrate hypogonadal menn., I denne studien, biokjemisk effekt er definert som en heving av serum T til midten av normalområdet (over 500 ng/dL; normal rekkevidde 206 ng/dL – 1200 ng/dL, chemiluminescence immunoassay – Centaur®, Siemens).
RESULTATER
Vår kohorten besto av 125 menn med hypogonadisme med lav, normal eller under normale T og lav eller normal LH forbundet med en klage for tap eller reduksjon av libido. Pasientene ble prospektivt registrert fra januar 2008 til desember 2009. Gjennomsnittsalderen var 62 år (± 11.2 år). Serum T nivåene varierte fra 310.27 ± 95.96 ng/dL (baseline) for å 669.03 ± 239.,68 ng/dL (3 måneder etter CC initiation) (p < 0.001) (Figur-1). Mener serum kolesterol nivåene varierte fra 197.50 ± 39.03 mg/dL (baseline) for å 187.35 ± 37.48 mg/dL (3 måneder etter CC initiation) (p = 0.001). Det var ingen statistisk signifikante forskjeller når vi sammenligner pre-og post-behandling HDL-Kolesterol, triglyserider, fastende plasma glukose og prolaktin (Tabell-1).,
Seksti-åtte prosent av pasientene (n = 85) hadde et positivt svar for Global Vurdering Spørsmålet (Gjorde denne behandlingen forbedre dine symptomer basert på seksuell klager?). Gjennomsnittlig økning i serum T var høyere for pasienter som hadde et positivt svar for den Globale Vurdering av Spørsmålet.
Objektive og subjektive svar avhang for det meste på pasientens alder. Jo yngre pasienten var, jo større var det økning i serum T (Tabell-2) og sjansen for en positiv QoL score. Gjennomsnittlig økning i serum T var 465.4 ng/dL, 351.9 ng/dL og 288.,7 ng/dL for pasienter i alderen 30 til 50 år (n = 22), 51 til 70 år (n = 77) og ≥ 71 år (n = 26), henholdsvis. Gjennomsnittlig økning i serum T av yngre pasienter (30 til 50 år) var statistisk høyere enn gjennomsnittlig økning av eldre pasienter (f.eks. 51 til 70 år, p = 0.04; ≥ 71 år, p = 0.006) (Figur-2).
Ingen alvorlige bivirkninger ble spilt inn i løpet av studieperioden. Seks pasienter (5%) klaget over brystvorten ømhet. Denne klagen vedvarte hele behandlingen for enkelte pasienter, og for andre forsvant spontant.,
DISKUSJON
verdens befolkning er økende, og stadig alderen. I dag er det ikke lenger tvil om at gamle menn har en reduksjon av deres serum nivåer av testosteron. Hypogonadisme i aldring menn resulterer i en jevn nedgang i testosteron nivåer i en rate på 1% per år etter fylte 40 år (12). Det er en invers sammenheng mellom de lave serum testosteron nivåer og tilstedeværelsen av seksuelle klager. Det er viktig å understreke at diagnosen av hypogonadisme avhenger av laboratorial data (vernepleier eller lav normal testosteron) og den kliniske symptomer (13).,
Vi faktisk tror at mer enn 20% av pasientene er eldre enn 60 år nåværende tegn og symptomer på hypogonadisme. Wu et al. nylig fant 17% av symptomatisk hypogonadisme (totalt testosteron mindre enn 320 ng/dL) i en populasjon av 3369 menn mellom 40 og 79 år (14). Disse hypogonadic pasienter har klager på humør, hukommelse, nedsatt fysisk aktiviteter, svakhet, redusert libido og erektil dysfunksjon (15,16).
Testosteron terapi har vært angitt for behandling av tap av libido og erektil dysfunksjon i hypogonadal menn., Målet med testosteron terapi er å opprettholde fysiologiske nivåer av dette hormonet. En grov kvantisering av det minimum av totalt testosteron nødvendig for nattlige ereksjoner angitt som 200 ng/dL av totalt testosteron var tilstrekkelig for maksimal respons (17). Den ISSAM (International Society for the Study of Aldring Mannlige) tilsier at verdiene av total T under 200 ng/dL representerer hypogonadisme og bør behandles (15) og menn med T-nivå mellom 200 ng/dL og 400 ng/dL, vil kunne oppleve en terapeutisk utprøving av T supplement., Til tross for det faktum at T terapi ikke etterligne den normale døgnrytmen hormon-sekresjon, det er vanligvis vellykket.
Clomiphene citrate (CC) er en muntlig administrert, ikke-steroide ovulatory legemiddel som vanligvis brukes i kvinnelig infertilitet ledelse. Dette stoffet har østrogen og antiestrogenic egenskaper og øker steroidogenesis (18). CC har vist seg å øke T nivåer i både normal og impotent hypogonadal menn sannsynligvis reflekterer forrang av østrogen over T i tilbakemeldinger regulering av mannlige gonadefunksjonen., I en liten, dobbelt-blind, placebo-kontrollert, crossover studie av clomiphene mot placebo i impotente menn med sekundær hypogonadisme, Guay et al. observert en betydelig økning av T med clomiphene (19). Tenover et al. fant også en forbedring i serum nivåer av T i en gruppe av ti menn med kronisk CC (6). Anken av CC i behandling av funksjonelle hypogonadotropic hypogonadisme hos menn ligger i re-etablering av fysiologisk hypothalamus-hypofyse-gonadale tilbakemeldinger regulering og funksjon (20). Guay et al., har hatt gode resultater over libido og ereksjon når deres 173 pasienter som brukes 50 mg 3 ganger i uken. Sytti fem prosent hadde forbedring i erektil funksjon og 39% tilbake til normal seksuell funksjon (21). Likevel, utbedring av testosteron underskudd kan ha andre gunstige effekter. Disse kan omfatte økt energi og velvære, samt forebygging av anemi eller bein tap, avhengig av alvorlighetsgraden av hypogonadisme., Hvis pasienter ikke kan opprettholde sin testosteron nivåer i det normale området etter clomiphene er avviklet, permanent testosteron erstatning med intramuskulær injeksjon, depotplastre eller gels bør vurderes (21).
I vår studie, vi brukte en lav p-daglig dose av clomiphene citrate (25 mg) i 125 menn med en gjennomsnittsalder på 62 år. Alle pasienter hadde lav, normal eller under normale T-nivåer, og alle av dem klaget om reduksjon eller tap av libido. De ble registrert og fulgt prospektivt. Post-behandling T nivåer økt med et gjennomsnitt på 115%., Både objektive og subjektive svar var mer imponerende i yngre pasienter. Tatt i betraktning at clomiphene virker på sentrale aksen, slutt å stimulere produksjonen av testosteron av testiklene, unge menn kunne være til nytte mer enn eldre, teoretisk ved å ha en stor testicular celler reserve.
I denne studien, hadde vi ikke bruk en validert QoL spørreskjemaet. Dette representerer en begrensning. Men, global vurdering spørsmålet kunne gi noe informasjon om den subjektive respons på behandling. Videre er våre bety oppfølging var bare 6 måneder (short-term follow-up)., Videre studier er nødvendig for å vurdere langsiktige resultater i forhold til bruk av clomiphene citrate behandling av mannlig testosteron mangel.
KONKLUSJON
Våre data viste at en daglig dose på 25 mg clomiphene citrate var effektive i å stimulere endogene T produksjon i en kort oppfølging. På den annen side, lavere nivåer av total kolesterol ble kontrollert etter 3 måneders behandling. Både objektive og subjektive reaksjoner på CC avhang for det meste på pasientens alder: jo yngre pasienten var, jo større var det økning i serum T og sjansen for en positiv QoL score., Ingen alvorlige bivirkninger ble spilt inn i løpet av studieperioden. Denne medisinen bør betraktes som en terapeutisk alternativ for pasienter med symptomatisk mannlige testosteron mangel.
interessekonflikt
Ingen erklært.
2. Travison TG, Morley JE, Araujo AB, O ‘ Donnell AB, McKinlay JB: forholdet mellom libido og testosteron nivåer i aldring menn. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2509-13.
3. Neaves WB, Johnson L, Porter JESUS kristus, Parker CR Jr, Smålig CS: Leydig celle tall, daglig sperm produksjon, og serum gonadotropin nivåer i aldring menn. J Clin Endocrinol Metab., 1984; 59: 756-63.
4. Taylor F, Levine L: Clomiphene citrate og testosteron gel erstatning terapi for mannlig hypogonadisme: effekt og behandling kostnad. J Sex Med. 2010; 7(1 Pt 1): 269-76.
6. Morales En, Heaton JP, Carson CC 3.: ufrivillig barnløshet: en misvisende benevnelse for en sann klinisk enhet. J Urol. 2000; 163: 705-12.
7. Ioannidou-Kadis S, Wright PJ, Neely RD, Quinton R: Fullføre reversering av voksen alder isolert hypogonadotropic med clomiphene hypogonadisme citrate. Fertil Steril. 2006; 86: 1513.e5-9.
8. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L Jr.,: En medisinsk gjennomgang av selektive østrogen reseptor modulatorer. Hum Reprod Oppdatering. 2000; 6: 212-24.
9. Tenover JS, Bremner WJ: effekten av normal aldring på responsen av hypofyse-gonadale aksen til kronisk clomiphene administrasjon hos menn. J Androl. 1991; 12: 258-63.
11. Whitten SJ, Nangia AK, Kolettis PN: Velg pasienter med hypogonadotropic hypogonadisme kan respondere på behandling med klomifensitrat. Fertil Steril. 2006; 86: 1664-8.
12., Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR; Baltimore Longitudinell Studie av Aldring: Langsgående effekten av aldring på serum total og fritt testosteron nivåer hos friske menn. Baltimore Longitudinell Studie av Aldring. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 724-31.
13. Svart AM, Dag AG, Morales A: reliability av kliniske og biokjemiske vurdering i symptomatisk sen-utbruddet hypogonadisme: kan en sak bli gjort for en 3-måneders terapeutisk rettssaken? BJU Int. 2004; 94: 1066-70.
16. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto ER, Snyder PJ, Swerdloff RS, et al.,: Testosteron terapi hos voksne menn med androgen mangel syndromer: en endokrine samfunnet klinisk praksis retningslinje. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 1995-2010. Erratum i: J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 2688.
18. Tan RS, Vasudevan D: Bruk av clomiphene citrate å snu for tidlig ufrivillig barnløshet sekundært til steroid misbruk. Fertil Steril. 2003; 79: 203-5.
19. Guay PÅ, Bansal S, Heatley GJ: Effekten av å øke endogent testosteron nivåer i impotente menn med sekundær hypogonadisme: double-blind, placebo-kontrollert studie med klomifensitrat. J Clin Endocrinol Metab., 1995; 80: 3546-52.
20. Burge MR, Lanzi RA, Skarda ST, Eaton RP: Idiopatisk hypogonadotropic hypogonadisme i en mannlig løper er reversert på grunn av clomiphene citrate. Fertil Steril. 1997; 67: 783-5.
21. Guay PÅ, Jacobson J, Perez JB, Hodge MB, Velasquez E: Clomiphene øker gratis testosteron nivåer hos menn med både sekundær hypogonadisme og erektil dysfunksjon: hvem gjør, og gjør ikke nytte? Int J Impot Res. 2003; 15: 156-65.