Madame Lelica

Stråling-indusert pulmonal fibrose utvikler følgende strålebehandling for brystveggen og lunge malignitet, påvirker livskvalitet og er ofte dødelig . På samme måte, idiopatisk former for lunge fibrose vis progressive opphopning av ekstracellulære matrix fører til respiratorisk insuffisiens ., I dag, behandlinger for enten stråling-indusert eller idiopatisk former for pulmonal fibrose er begrenset og i stor grad ineffektiv. Immunsuppressiv behandling kan være skadelig i idiopatisk pulmonal fibrose , og er brukt i stråling-indusert fibrose med begrenset effekt . Økende bevis tyder på makrofager er kritisk regulatorer av lunge fibrose, men undergrupper som er involvert, og mekanismene som er ansvarlig er bare begynnelsen for å bli forstått., Pulmonal makrofager er avgjørende for medfødt immunitet og respons til patogener eller skader, men også spille en viktig rolle i oppløsningen av betennelse og sårtilheling. Disse allsidige immunceller er sammensatt av heterogene populasjoner med forskjellig opprinnelse som bor på unike steder i lungene.

Lunge vev makrofager kan deles inn i undergrupper basert på anatomiske steder: alveolære makrofager (AMs) og interstitiell makrofager (IMs)., AMs og IMs er atskilt basert på differensiell uttrykk for CD11c og CD11b og koloni stimulerende faktor reseptor (CSFR) undertyper . Bolig AMs stammer fra plommesekken under embryogenesis og lang levetid celler som selv-fornye under homeostase . I tillegg, AMs kommer etter fødselen fra sirkulerende monocytter rekruttert via en CCL2/CCR2 aksen ., En studie som sammenlignet bosatt og rekruttert AMs under eksperimentelle akutt lungeskade skade funnet rekruttert AMs beriket for immune signalering, betennelse og glycolytic og arginin metabolisme, mens bosatt AMs var preget av spredning, tricarboxylic acid cycle, aminosyrer og fettsyrer metabolisme trasé .

IMs er avledet fra både plommesekken makrofager og bein marg-avledet monocytter , og kan etterfylles ved å sirkulere monocytter . Tre adskilte populasjoner av IMs er preget av overflaten markører og omsetning., Kollektivt, IM bestander består ∼9% av extravascular myeloide celler i lungene, mens AMs utgjør ∼75% av dette pool av celler . Spesielt er uttrykk for CSF2R er fremtredende på AMs mens CSF1R kjennetegner alle CHAT-undertyper som er lang-levde under homeostase, men gjør til slutt fylle fra sirkulasjon .

Makrofager er ofte funnet i umiddelbar nærhet til fibrogenic nettsteder, og kan bidra til kronisk betennelse for å fremme progressive fibrose., Nyere studier pinpoint roller av spesifikke macrophage bestander i ulike former for fibrogenesis, men bruk av ulike markører for å klassifisere AMs versus IMs og annen nedbryting metoder i ulike studier gjøre sammenligninger utfordrende. I tillegg, ved skade, monocytter er rekruttert inn i lungene, og differensiering til monocytt-avledet makrofager som kan gå inn både alveolar eller mellomliggende områder ., I bleomycin-indusert pulmonal fibrose, monocytt-avledet (rekruttert) AMs, snarere enn vev-resident AMs eller IMs, er nødvendig for utvikling av fibrose og transcriptome av rekruttert versus bosatt AMs variere betydelig . I motsatt fall, i et gjentatte skader av type II alveolar epithelial celle-indusert fibrose modell, Ly6Chi monocytt-avledet ikke-resident makrofager drive fibrose . I denne utgave av European Respiratory Journal, Meziani et al. identifisert Gr-1− IMs som pulmonal macrophage befolkningen er nødvendig for utvikling av stråling-indusert fibrose., Hvis du regner med at er tre forskjellige former for lunge fibrose trekker tre forskjellige typer av lunge makrofager som finnes i begge alveolar og mellomliggende områder som drivere av sykdom. Så, er det beliggenhet, opprinnelse eller aktivisering fenotypen av makrofager at saken?

M1/M2 polarisering ble opprinnelig definert av partielle svar av makrofager til in vitro-stimulering med interferon-γ-eller interleukin-4 ., M1 makrofager megle resistens til patogener, men også bidra til destruksjon av vevet, mens M2 makrofager er mindre giftig for mikrober og vert celler, har anti-inflammatorisk og reparerende funksjoner , men er ofte innblandet i avvikende wound healing-fører til fibrose i nyrer, blære, leveren og lungene . Imidlertid, dette M1/M2 paradigmet representerer ytterpunktene av spekteret, mens aktiverte makrofager in vivo kan få blandet phenotypes ., I tillegg, pulmonal makrofager er svært plast og kan få forbigående aktivering phenotypes i stedet for å oppnå terminalt differensiert stater .

Meziani et al. fant ut at både AMs og IMs økt på 20 uker post-stråling når fibrose går. IMs vise en sterk M2 fenotypen på 20 uker som gjenspeiles av opp-regulering av CD206, en 400-fold økning i arginase mRNA-og ned-regulering av M1 markører. I kontrast, AMs vis blandet M1/M2 phenotypes., Ta fordel av muligheten for clodronate gitt intranasally å tømme både fastboende og rekruttert AMs versus evne til CSF1R neutralisation spesielt deplete IMs, denne studien på en overbevisende måte viste uttømming av IMs fra uke 15-20 post-stråling grenser utvikling av stråling-indusert lunge fibrose. Forfatterne fant også økt infiltrasjon av makrofager med M2-som phenotypes i parenchyma av menneskelig stråling-indusert pulmonal fibrose., Påfallende, i en co-kultur-system bare IMs isolert fra fibrotic lungene, men ikke AMs, kan indusere fibroblaster å produsere α-glatt muskulatur actin og transforming growth factor-β, kjennemerkene til myofibroblast differensiering. Tatt sammen disse dataene etablere den kritiske rollen IMs i denne modellen.

Involvering av forskjellige macrophage bestander i forskjellige pulmonal fibrose modeller kan reflektere ulike veier til fibrogenesis., Stråling-indusert pulmonal fibrose utvikler seg over 20 uker og innebærer skade lunge parenchyma, samt alveolar områder, mens intratracheal bleomycin eller gjentatte skader av type II alveolar epitel fører til fibrose i 2-3 uker med skade trolig begrenset til lunge epitel. Videre, bleomycin-indusert pulmonal fibrose er selvbegrensende etter 28 dager, og ofte løser i 8-12 uker ., Det som er interessant er følgende bleomycin behandling monocytter kontinuerlig differensiering rekruttert AMs, men følgende vedtak disse monocytt-avledet AMs bli stadig mer lik vev-resident AMs i genuttrykk profiler . På samme måte, IMs økning i løpet av stråling-indusert pulmonal fibrose , noe som tyder på akkumulering av monocytt-avledet IMs. Dermed ser det ut et felles tema kan være makrofager assosiert med lunge fibrose patologi som oftest stammer fra sirkulerende monocytter uavhengig av plassering i alveolar versus interstitial plass., Vi tror plassering og varighet av skaden er faktorer som påvirker hvor disse cellene samle slutt i de forskjellige former for lunge fibrose.

Hvis opprinnelse tilsier patogenesen, dette øker muligheten for anvist therapeutics ved å blokkere rekruttering av monocytt-avledet makrofager. CCR2 uttømming ble første gang vist å begrense bleomycin-indusert fibrose i 2001 og er også avgjørende for epiteliale-skader-modellen og stråling-indusert lunge fibrose , så er CCL2/CCR2 den magiske målet? Det kan ikke være så enkelt., Nyere arbeid i en modell av interleukin-17 avhengige av herpes-virus-indusert fibrose post-stilk cellen transplantasjon overraskende viste at CCR2 tap laget sykdommen verre , noe som tyder på signifikante forskjeller i fibrose i slekt å patogen stimulans versus sterilt skade. Videre, en fase 2-studie av en anti-CCL2 terapi ble stoppet tidlig for dårlig utfall i idiopatisk pulmonal fibrose og uventet resulterte i høyere nivåer av CCL2 i pasienter., Målretting reseptoren er sannsynlig å være langt mer effektiv gitt at CCR2 kan binde flere ligander, men ingen rapporter om CCR2-rettet behandling i lunge fibrose eksisterer. Det er imidlertid en prøveversjon av en CCR2/CCR5 dual antagonist som gjennomføres i leveren fibrose .

Identifisering av IMs som en viktig driver av stråling-indusert pulmonal fibrose gir nye CSF1R-målrettet terapeutiske strategier. CSF1R er også sterkt til uttrykk i tumor-forbundet makrofager som er tenkt å være tumor-ettergivende og immunsuppressiv ., Kliniske studier av CSF1R-hemmere i kreftbehandling er i gang og man kunne forestille seg denne behandlingen ombygginger for stråling-indusert lunge fibrose. Det vil være interessant å se om fremtidige studier i bleomycin og epiteliale celle skade modeller vis nytte følgende CSF1R neutralisation å bidra ytterligere til å avklare spørsmål om opprinnelse versus beliggenhet. Mens Meziani et al., studien angir viktigheten av M2-som IMs i stråling-indusert pulmonal fibrose, IMs er sterkt immunsuppressiv, og en total eliminering årsaker overfølsomhet for astma induksjon og akselererer akutt graft versus host disease i haematopoietic stamcelletransplantasjon innstillinger . Dermed forsiktighet er viktig når de vurderer IM uttømming strategier som therapeutics. Mens juryen er «in» om rollen som makrofager i lunge fibrose, vi trenger fortsatt mer forskning for å forstå hvordan, når og hvor å målrette disse cellene for terapeutisk nytte.,

i xmlns:hwp=»http://schema.highwire.org/Journal»> Mottatt 16 januar 2018., i xmlns:hwp=»http://schema.highwire.org/Journal»> Akseptert 20. februar 2018.

• Copyright ©ERS 2018