Farmakoterapeutisk gruppe: Agenter for dermatitt, ekskl. kortikosteroider, ATC-kode: D11AH01
Mekanismen for handling og farmakodynamiske effekter
mekanismen for handling av takrolimus i atopisk dermatitt er ikke fullt ut forstått. Mens det følgende har vært observert i den kliniske betydningen av disse observasjonene i atopisk dermatitt er ikke kjent.,
Via sin binding til en bestemt cytoplasma immunophilin (FKBP12), takrolimus hemmer kalsium-avhengige signal transduksjon trasé i T-celler, og dermed hindre transkripsjon og syntese av IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 og andre cytokiner som GM-CSF, TNF-α-og IFN-γ.
In vitro, i Langerhans celler isolert fra normal menneskelig hud, takrolimus redusert stimulerende aktivitet mot T-celler. Takrolimus har også vist seg å hemme frigjøring av inflammatoriske mediatorer fra huden mastceller, basophils og eosinofiler.,
I dyr, takrolimus salve undertrykt inflammatoriske reaksjoner i eksperimentell og spontan dermatitt modeller som ligner menneskelig atopisk dermatitt. Takrolimus salve ikke redusere hudens tykkelse, og ikke føre til hud-atrofi i dyr.
hos pasienter med atopisk dermatitt, forbedring av hud lesjoner under behandling med takrolimus salve var assosiert med redusert Fc receptor uttrykk på Langerhans celler, og en reduksjon av deres hyperstimulatory aktivitet mot T-celler. Takrolimus salve påvirker ikke kollagen syntese i mennesker.,
Klinisk effekt og sikkerhet
effekt og sikkerhet av Protopic ble vurdert i mer enn 18,500 pasienter behandlet med takrolimus salve i Fase i til Fase III kliniske studier. Data fra seks store studier er presentert her.
I en seks-måneders-multicenter dobbelt-blind, randomisert studie, 0.1% takrolimus salve ble gitt to ganger om dagen til voksne med moderat til alvorlig atopisk dermatitt og i forhold til en aktuell kortikosteroid basert regime (0.1% hydrokortison butyrate på stammen og ekstremiteter, 1% hydrokortison acetate på ansikt og hals)., Det primære endepunktet var svarprosenten i måneden 3 definert som andelen av pasienter med minst 60% forbedring i mEASI (modifisert Eksem Området og Alvorlighetsgraden Indeks) mellom grunnlinjen og måned 3. Svarprosenten i 0.1% takrolimus gruppe (71.6%) var betydelig høyere enn i de aktuelle kortikosteroid behandling basert på gruppe (50.8%; p<0.001, Tabell 1). Responsen priser i måneden 6 var sammenlignbare med 3-måneders resultater.
Tabell 1: Effekt på måned 3
§ Aktuelt kortikosteroid regime = 0.,1% hydrokortison butyrate på stammen og ekstremiteter, 1% hydrokortison acetate på ansikt og hals
§§ høyere verdier = større forbedring
forekomsten og arten av de fleste bivirkningene var lik i de to behandlingsgruppene. Huden brenner, herpes simplex, alkohol intoleranse (rødme eller hud følsomhet etter alkoholinntak), hud stikkende, hyperaesthesia, akne, eksem og sopp forekom oftere i takrolimus behandling gruppe. Det var ingen klinisk relevante endringer i laboratoriet verdier eller vitale tegn i enten behandlingen gruppen gjennom hele studiet.,
I den andre rettssaken, barn i alderen fra 2 til 15 år med moderat til alvorlig atopisk dermatitt mottatt to ganger daglig behandling for tre uker på 0,03% takrolimus salve, 0.1% takrolimus salve eller 1% hydrokortison acetate salve. Det primære endepunktet var området under kurven (AUU) av mEASI som en prosentandel av baseline, fordelt på behandlingen perioden. Resultatene av denne multicenter, dobbelt-blind, randomisert forsøket viste at takrolimus salve, på 0,03% og 0,1%, er betydelig mer effektiv (p<0.,001 for begge) enn 1% hydrokortison acetate salve (Tabell 2).
Tabell 2: Effekt på uke 3
§ lavere verdier = større forbedring
forekomsten av lokale hud brennende var høyere i takrolimus behandling grupper enn i hydrocortisone gruppe. Pruritus redusert over tid i takrolimus grupper, men ikke i hydrocortisone gruppe. Det var ingen klinisk relevante endringer i laboratoriet verdier eller vitale tegn i enten behandlingen gruppen hele den kliniske studien.,
formålet med den tredje-multicenter, dobbelt-blind, randomisert studie vurdering av effekt og sikkerhet av 0.03% takrolimus salve brukes en gang eller to ganger om dagen i forhold til to ganger daglig administrasjon av 1% hydrokortison acetate salve hos barn med moderat til alvorlig atopisk dermatitt. Behandlingsvarighet var for opp til tre uker.
Tabell 3: Effekt på uke 3
§ høyere verdier = større forbedring
Den primære endepunktet var definert som den prosentvise nedgangen i mEASI fra baseline til slutten av behandlingen., En statistisk signifikant bedre forbedring ble vist for en gang daglig, og to ganger daglig 0.03% takrolimus salve i forhold til to ganger daglig hydrocortisone acetate salve (p<0.001 for begge). To ganger daglig behandling med 0.03% takrolimus salve var mer effektiv enn en gang daglig administrasjon (Tabell 3). Forekomsten av lokale hud brennende var høyere i takrolimus behandling grupper enn i hydrocortisone gruppe. Det var ingen klinisk relevante endringer i laboratoriet verdier eller vitale tegn i enten behandlingen gruppen gjennom hele studiet.,
I den fjerde rettssaken, ca 800 pasienter (i alderen ≥2 år) fikk 0.1% takrolimus salve periodevis eller kontinuerlig i en åpen-label, langsiktig safety study for inntil fire år, med 300 pasienter som mottar behandling i minst tre år og 79 pasienter som mottar behandling for et minimum av 42 måneder. Basert på endringer fra start i EASI score og kroppen areal berørt, pasienter uavhengig av alder hadde bedring i deres atopisk eksem på alle etterfølgende tid poeng., I tillegg, det var ingen tegn til tap av effekt gjennom hele varigheten av den kliniske studien. Den totale forekomsten av uønskede hendelser tendens til å avta i studien utviklet for alle pasienter uavhengig av alder. De tre mest vanlige bivirkninger som ble rapportert var influensa-lignende symptomer (kols, forkjølelse, influensa, øvre luftveisinfeksjon, etc.), kløe og brennende hud. Ingen negative hendelser tidligere rapportert i kortere varighet og/eller tidligere studier, ble det observert i denne langsiktig studie.,
effekt og sikkerhet av takrolimus salve i vedlikehold behandling av mild til alvorlig atopisk dermatitt ble vurdert i 524 pasienter i to Fase III-multicenter kliniske studier av lignende design, ett hos voksne pasienter (≥16 år) og en i paediatric pasienter (2-15 år). I begge studiene, pasienter med aktiv sykdom inn en åpen-label periode (OLP) hvor de behandlet påvirket lesjoner med takrolimus salve to ganger daglig til forbedring hadde nådd et forhåndsdefinert resultat (Investigator ‘ s Global Assessment ≤ 2, dvs., klar, nesten klart eller mild sykdom) for maksimalt 6 uker. Deretter pasienter lagt inn en dobbel-blind disease control periode (DCP) for opp til 12 måneder. Pasientene ble randomisert til å få enten takrolimus salve (0.1% voksne; 0.03% barn) eller kjøretøy, en gang en dag, to ganger i uken, på mandager og torsdager. Hvis en sykdom forverring oppstått, pasienter ble behandlet med åpen-label takrolimus salve to ganger daglig for maksimalt 6 uker før IGA score tilbake til ≤2.,
Den primære endepunktet i begge studiene var antall sykdom eksaserbasjoner at det kreves en «betydelig terapeutisk intervensjon» i løpet av DCP, definert som en forverring med en IGA av 3-5 (dvs. moderat, alvorlig og svært alvorlig sykdom) på den første dagen av refleks, og som krever mer enn 7 dager behandling. Begge studiene viste betydelig fordel med to ganger ukentlig behandling med takrolimus salve med hensyn til den primære og-tasten for sekundære endepunkter over en periode på 12 måneder i en samlet populasjon av pasienter med mild til alvorlig atopisk dermatitt., I en subanalysis av en samlet populasjon av pasienter med moderat til alvorlig atopisk dermatitt disse forskjellene holdt seg statistisk signifikant (Tabell 4). Ingen bivirkninger som ikke er rapportert tidligere ble observert i disse studiene.
Tabell 4: Effekt (moderat til alvorlig subpopulasjon)
DE: sykdom forverring
P<0.001 i favør av takrolimus salve 0,1 prosent (voksne) og 0.,03% (barn) for primær-og-tasten for sekundære endepunkter
En syv-måneders -, dobbelt-blind, randomisert parallell gruppe studie av paediatric pasienter (2-11 år) med moderat til alvorlig atopisk dermatitt ble utført. I en arm pasienter fikk Protopic på 0,03% salve (n=121) to ganger om dagen i 3 uker og deretter en gang om dagen til klaring. I comparator arm pasienter mottatt 1% hydrokortison acetate salve (HA) for hode og nakke og 0,1% hydrokortison butyrate salve for stammen og greiner (n=111) to ganger om dagen i 2 uker og deretter HA to ganger om dagen til alle berørte områdene., I løpet av denne perioden, vil alle pasienter og kontroll fag (n=44) fikk en primær vaksinasjon og en rechallenge med en protein-konjugat vaksine mot Neisseria menigitidis serogruppe C.
Den primære endepunktet i studien var svarprosenten for å vaksinasjon, definert som andel av pasienter med et serum bakteriedrepende antistoff (SBA) titre ≥ 8 til uke 5 besøk. Analyse av svarprosent i uke 5 viste ekvivalensen mellom behandlingsgruppene (hydrocortisone 98.3%, takrolimus salve 95.4%; 7-11 år: 100% i begge armene). Resultatene i kontrollgruppen var lik.,
Den primære respons på vaksinasjon ble ikke påvirket.