KLINISK FARMAKOLOGI
Den nøyaktige mekanismen som megestrol acetat produserer effekter i anoreksi og cachexia er ukjent på det nåværende tidspunkt.
Det er flere analytiske metoder som brukes til å beregne megestrol acetat plasmakonsentrasjon, inkludert gass-kromatografi-masse fragmentography (GC-MF), høyt trykk væske-kromatografi (HPLC), og radioimmunoassay (RIA). GC-MF og HPLC-metoder som er spesifikke for megestrol acetat og avkastning tilsvarende konsentrasjoner., RIA metoden reagerer på megestrol acetat metabolitter og er derfor ikke-spesifikke og viser høyere konsentrasjoner enn GC-MF og HPLC-metoder. Plasmakonsentrasjon er avhengig av, ikke bare på den metoden som brukes, men også på intestinal og nedsatt inaktivering av stoffet, som kan være påvirket av faktorer som tarmkanalen motilitet, tarmbakterier, antibiotika gis, kroppsvekt, kosthold, og leverfunksjon.
Den store ruten av stoffet eliminering i mennesker urin., Når radiolabeled megestrol acetat ble gitt til mennesker i doser på 4 90 mg, urinutskillelse innen 10 dager varierte fra 56.5% til 78.4% (gjennomsnittlig 66.4%) og fekal utskillelse varierte fra 7,7 prosent til 30.3% (gjennomsnittlig 19.8%). Totalt gjenfunnet radioaktivitet variert mellom 83.1% og 94.7% (gjennomsnittlig 86.2%). Megestrol acetat metabolitter som ble identifisert i urin, som utgjorde 5% til 8% av dosen administreres. Luftveier utskillelse som er merket karbondioksid og fett oppbevaring kan ha redegjort for i det minste en del av radioaktivitet som ikke finnes i urin og avføring.,
Plasma steady-state farmakokinetikk megestrol acetat ble evaluert i 10 voksen, cachectic mannlige pasienter med ervervet immunsvikt syndrom (AIDS) og en ufrivillig vekttap større enn 10% av baseline. Pasienter mottatt enkelt orale doser på 800 mg/dag MEGACE Oral Suspensjon for 21 dager. Plasma konsentrasjon data innhentet på dag 21 ble evaluert for opptil 48 timer fra siste siste dose.
Mean (±1SD) peak plasma konsentrasjon (Cmax) av megestrol acetat var 753 (±539) ng/mL. Mener området under konsentrasjon-tid-kurve (AUU) var 10476 (±7788) ng × time/mL., Median Tmax verdi var fem timer. Syv av 10 pasienter økt vekt på tre uker.
i Tillegg, 24 voksen, asymptomatiske HIV seropositive mannlige studiedeltakere var doseres én gang daglig, med 750 mg MEGACE Oral Suspensjon. Behandlingen ble gitt i 14 dager. Gjennomsnittlig Cmax og AUU-verdier ble 490 (±238) ng/mL og 6779 (±3048) ng × time/mL hhv. Median Tmax verdi var tre timer. Det betyr Cmin verdi var 202 (±101) ng/mL. Det betyr prosent av svingninger verdi var 107 (±40).
virkningen av mat på biotilgjengeligheten av MEGACE Oral Suspensjon har ikke blitt evaluert.,
Kliniske Studier
Den kliniske effekten av MEGACE Oral Suspensjon ble vurdert i to kliniske studier. Den ene var en multisenter, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie som sammenlignet megestrol acetat (MA) ved doser på 100 mg, 400 mg og 800 mg per dag versus placebo i AIDS-pasienter med anoreksi/cachexia og betydelig vekttap., Av 270 pasienter lagt inn på studiet, 195 møtte alle inkludering/ekskludering kriterier, hadde minst to ekstra innlegg baseline vekt målinger over en 12-ukers periode, eller har hatt ett innlegg baseline vekt måling, men droppet ut for terapeutisk feil. Prosent av pasienter som får fem eller flere pounds ved maksimal vektøkning i 12 studere uker var statistisk signifikant større for 800 mg (64%) og 400 mg (57%) MA-behandlede grupper enn for placebo-gruppen (24%). Gjennomsnittlig vekt økt fra baseline til siste evaluering i 12 studere uker på 800 mg MA-behandlet gruppe av 7.,8 pounds, 400 mg MA gruppe med 4,2 kg, 100 mg MA gruppe med 1,9 kg, og har gått ned i placebo gruppen med 1,6 kilo. Gjennomsnittlig vekt endringer på 4, 8 og 12 uker for pasienter evaluerbare for effektivitet i to kliniske studier er vist grafisk. Endringer i kroppssammensetning under 12 studere uker målt ved bioelektrisk impedans analyse viste en økning i ikke-vann kroppsvekt i MA-behandlede grupper (se Kliniske Studier tabell). I tillegg, ødem utvikles eller forverres i kun 3 pasienter.,
Større andel av MA-behandlede pasienter i 800 mg gruppe (89%), 400 mg gruppe (68%), og 100 mg gruppe (72%), enn i placebo gruppen (50%), viste en forbedring i appetitt på siste evaluering i løpet av de 12 studere uker. En statistisk signifikant forskjell ble observert mellom 800 mg MA-behandlet gruppe og placebo-gruppen i endring i kaloriinntak fra baseline til tid på maksimal vekt endre. Pasientene ble bedt om å vurdere endringer i kroppsvekt, appetitt, utseende, og generell oppfatning av trivsel i en 9-spørsmålet undersøkelsen., Maksimal vekt endre, bare 800 mg MA-behandlet gruppe ga svar som var statistisk signifikant mer positiv for alle spørsmål i forhold til placebo-behandlede gruppen. En dose-respons ble nevnt i undersøkelsen med positiv respons sammenholde med høyere dose for alle spørsmål.
Den andre rettssaken var en multisenter, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie som sammenlignet megestrol acetat 800 mg/dag versus placebo i AIDS-pasienter med anoreksi/cachexia og betydelig vekttap., Av 100 pasienter lagt inn på studiet, 65 møtte alle inkludering/ekskludering kriterier, hadde minst to ekstra innlegg baseline vekt målinger over en 12-ukers periode, eller har hatt ett innlegg baseline vekt måling, men droppet ut for terapeutisk feil. Pasienter i 800 mg MA-behandlet gruppe hadde en statistisk signifikant større økning i gjennomsnittlig maksimal vekt endre enn pasienter i placebogruppen. Fra baseline til å studere uke 12, mener vekt økt med 11.2 pounds i MA-behandlet gruppe og redusert 2.1 pounds i placebo gruppen., Endringer i kroppssammensetning målt ved bioelektrisk impedans analyse viste en økning i ikke-vann vekt i MA-behandlede gruppen (se Kliniske Studier tabell). Ingen ødem ble rapportert i MA-behandlede gruppen. En større prosentandel av MA-behandlede pasienter (67%) enn placebo-behandlede pasienter (38%) viste en forbedring i appetitt på siste evaluering i løpet av de 12 studere uker; denne forskjellen var statistisk signifikant. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom behandlingsgruppene i gjennomsnittlig kalori endre eller i daglig kaloriinntak på tid til maksimal vekt endre., I samme 9-spørsmålet undersøkelsen det refereres til i den første rettssaken, pasientenes vurderinger av endringer i kroppsvekt, appetitt, utseende, og generell oppfatning av trivsel viste en økning i gjennomsnittlig score i MA-behandlede pasienter sammenlignet med placebo-gruppen.
I både studier, ingen statistisk signifikante forskjeller ble observert mellom behandlingsgruppene med hensyn til laboratorium for patologi, nye opportunistiske infeksjoner, lymfocytt teller, T4 teller, T8 teller, eller hud reaktivitet tester (se BIVIRKNINGER).,to 12/90
Study Accrual Dates
5/89 to 4/91
Baseline to 12 Weeks
at Last Evaluation in 12 Weeks
Presented below are the results of mean weight changes for patients evaluable for efficacy in Trials 1 and 2.,
Dyr Toksikologi
langsiktig behandling med MEGACE kan øke risikoen for luftveisinfeksjoner. En trend mot økt forekomst av luftveisinfeksjoner, redusert antall lymfocytter teller, og økt nøytrofile teller ble observert i en 2-års kronisk toksisitet/kreftfremkallende studie av megestrol acetat utført på rotter.