Abstrakt
Oksygen (O2) er livet vesentlig, men som et stoff har en maksimal positiv biologiske nytte og tilhørende toksisitet effekter. Oksygen er terapeutisk for behandling av hypoxemia og hypoksi forbundet med mange patologiske prosesser. Pathophysiological prosesser er forbundet med økte nivåer av hyperoxia-indusert reaktive O2 arter (ROS) som kan lett reagere med omkringliggende biologisk vev, skade lipider, proteiner og nukleinsyrer., Beskyttende antioksidant forsvar kan bli overveldet med ROS fører til oksidativt stress. Aktivert alveolar kapillær endothelium er preget av økt heft forårsake opphopning av cellen befolkningsgrupper som neutrofiler, som er en kilde til ROS. Økte nivåer av ROS føre hyperpermeability, koagulopati, og kollagen deponering samt andre irreversible endringer som skjer i den alveolare plass. I hyperoxia, flere signalanlegg trasé bestemme pulmonal mobil svar: apoptosis, nekrose, eller reparasjon., Å forstå effektene av O2-administrasjonen er viktig for å hindre utilsiktet alveolar skade forårsaket av hyperoxia i pasienter som krever supplerende oksygenering.
1. Innledning
Når administrasjon av tilførsel av oksygen (O2) til å behandle hypoxemia forbundet med akutt og kroniske tilstander, O2 toksisitet ved overeksponering kan være til stede. Årlig, er det behov for supplerende O2 er anslått til å være rundt over 800 000 personer, til en kostnad på 1,8 milliarder dollar . Suboptimal bruk av O2 er reflektert i reseptbelagte og behandling feil som overstiger de som er knyttet til antibiotika .,
alveolar epiteliale og alveolar kapillær endotelceller som er sårbare mål for O2-gratis-radikal-indusert skade forårsaket av hyperoxia. I akutte lunge skade (ALI) forårsaket av hyperoxia, hyperpermeability av pulmonal microvasculature fører til flom av alveolus med plasma extravasations fører til lunge ødem og abnormaliteter i koagulering og fibrinolysis trasé fremme fibrin avsetning . Type II-alveolar epiteliale celler blir skadet av O2 frie radikaler som fører til svekkelse av surfaktant produksjon ., Dermed maksimal positiv biologisk fordel for dette livet vesentlig, men giftig molekylet eksisterer langs en dose-respons, mangel–toksisitet kontinuum.
2. Pathophysiology av Oksygen Toksisitet
Hyperoxia er en tilstand av overskudd tilførsel av O2 i vev og organer. Oksygen toksisitet oppstår når partialtrykket av alveolar O2 (PAO2) overstiger det som er pustet under normale forhold. Med kontinuerlig eksponering for supraphysiologic konsentrasjoner av O2, en tilstand av hyperoxia utvikler seg. Under hyperoxic pathological betingelser, en stor tilstrømning av reaktive O2 arter (ROS) er produsert., I intracellulære og ekstracellulære biologiske systemer, mass effect av ROS høyde, forårsaket av O2 overeksponering, forstyrrer balansen mellom oksidanter og antioksidanter, og denne forstyrrelsen av homeostase kan resultere i skade på celler og vev .
Eksponering tid, lufttrykk, og fraksjon av inspirert O2 (FIO2) bestem den kumulative O2 dose som fører til forgiftning. Oksygen er giftig for lungene når høy FIO2 (>0.60) administreres over lengre eksponeringstid (≥24 timer) ved normalt lufttrykk (1 atmosfærer absolutt (ATA))., Denne typen eksponering er referert til som lavt blodtrykk, O2 forgiftning, pulmonal toksisitet, eller Lorraine Smith effekt. Oksygen eksponering etter ca 12 timer fører til lunge-passasje lunger, lungeødem, og atelectasis forårsaket av skade på fôr av bronkier og alveoler. Dannelsen av væske i lungene fører til en følelse av kortpustethet kombinert med en brennende følelse i halsen og brystet, og pusten blir svært smertefullt . Årsaken til denne effekten i lungene, men ikke i andre vev er at luftrommene i lungene er direkte utsatt for høyt O2-trykk., Oksygen er levert til andre kroppsvev på nesten normal partialtrykket av O2 (PO2) på grunn av hemoglobin-O2-buffer-systemet . Toksisitet oppstår også når ATA er høy (1.6–4) og høy FIO2 eksponering tiden er kort. Denne typen eksponering er referert til som høyt blodtrykk, O2 forgiftning eller Paul Bert effekt, og er giftig for the central nervous system (CNS). Sentrale nervesystemet toksisitet resultater i beslag etterfulgt av koma i de fleste mennesker i løpet av 30 til 60 minutter. Anfall ofte oppstå uten forvarsel, og det er sannsynlig å være dødelig., Andre symptomer er kvalme, muskel rykninger, svimmelhet, synsforstyrrelser, irritabilitet, og desorientering . Oceanic dykkere er mer sannsynlig å oppleve CNS-toksisitet .
Pulmonal kapillær endotelceller og alveolar epitelceller er mål for ROS resulterer i skade-indusert lunge ødem, alveolar flom, blødning, og kollagen, elastin, og hyaline membran innskudd . Over en kritisk PAO2, hemoglobin-O2 buffering mekanisme mislykkes og vev PO2 kan stige til hundrevis eller tusenvis av mm Hg., Ved høye nivåer av O2, beskyttende endogene antioksidant enzymet systemer bli fortært av ROS fører til celledød .
Oksygen toksisitet forårsaket av ROS utvikler seg i overlappende faser basert på alvorlighetsgrad og reversibilitet av skade. Fasene er initiering, betennelse, spredning, og fibrose. I utgangspunktet er det økt ROS og utarmet antioksidant nivåer, og lungene ikke klarer å klare seg selv i slimhinner., Betennelse fase eller exudative fasen er preget av ødeleggelse av pulmonal fôr og migrasjon av leukocyte avledet inflammatoriske mediatorer til områder av skade. Den proliferative fasen er subakutt og det er cellular hypertrofi, økt sekreter fra overflateaktivt stoff sekresjon alveolar type II celler, og økt monocytter. Den endelige terminal fase er fibrotic fase, der endringer i lungene er irreversible og permanent. Det er kollagen avsetning og fortykkelse av pulmonal interstitial plass og lungene blir fibrotic .,
Klinisk, progressive hypoxemia, eller høyt O2 spenning i blodet, krever økt FIO2 og assistert ventilasjon, noe som ytterligere forverre pathophysiological endringer forbundet med O2-toksisitet. Brystet X-stråler kan vise en alveolar interstitial mønster i en uregelmessig fordeling med bevis på et moderat tap av volum fra atelectasis, men det er ingen kliniske metode for å diagnostisere O2 toksisitet. Lunge biopsi prøver kan vise endringer i samsvar med O2 toksisitet, men den primære verdien av biopsi er å utelukke andre årsaker til skade lunge., Lufttrykket endringer i vedlagte lunge hulrom og ventilator-indusert skade kan følge med og være umulig å skille fra O2 toksisitet. Oksygen toksisitet kan minimeres ved å holde PAO2 mindre enn 80 mm Hg eller FIO2 under 0.40 til € 0,50 .
lunge cellulær respons til hyperoxic eksponering og økt ROS er godt beskrevet. Anatomisk, lunge epithelial overflaten er utsatt for en ødeleggende inflammatorisk respons. Denne betennelsen skader alveolar kapillær barriere som fører til nedsatt gassutveksling og lungeødem., Reaktive O2 arter induserer pulmonal celle sekresjon av chemoattractants, og cytokiner stimulere macrophage og monocytt mobilisering og akkumulering i lungene, noe som fører til ekstra ROS. ROS leukocyte samhandling ytterligere forverrer skaden. Forskning har vist at disse svært redusert celle-lag i økende grad blitt oksidert og nivåer av antioksidanter falle, ROS-indusert aktivering av flere oppstrøms signal transduksjon trasé regulerer cellenes respons: tilpasning, reparasjon, eller celledød ved apoptosis, oncosis, eller nekrose .,
Mitogen-aktivert protein kinase (MAPK), toll-like receptor 4 (TLR4), signal transdusere og utløsere av transkripsjon (STAT), og nuclear factor beta kappa (NF kß) er noen godt undersøkt protein trasé som kommuniserer reseptoren signal til deoksyribonukleinsyre (DNA) av cellen og dermed avgjør cellulær respons. Den MAPK vei er en regulator av celledød gener, stress, og endring og vekst regulering. Mitogen-aktivert protein kinase aktivering forut for ekstracellulære signaler regulert kinase (ERK1/2), en formidler av celleproliferasjon., C-Jun-terminal protein kinase (JNK1/2) og p38 kinase både indusere celledød og betennelse . Den TLR4, STAT, og nuclear regulatory faktor 2 (Nrf2) veier er assosiert med overlevelse genuttrykk som caspase-3 proteiner og antioksidanter svar element (ER) . NF kß vei er en up-stream signal for betennelse og overlevelse gener: antioksidant enzymer (AOE), Bcl-2, AKT, heme oxygenase (HO-1), og heat shock proteins (HSPs). Den AKT1-4 familie av signaler spiller en viktig rolle i glukosemetabolismen, celleproliferasjon, apoptosis, transkripsjon, og celle migrasjon., Den Bcl-2 proteiner er antiapoptotic mens HO-1 og HSPs er allestedsnærværende stress-respons-proteiner . Disse signaliserer trasé er regulatorer av pulmonal epithelial celle reaksjon på en økning i ROS og hyperoxia . Cytokin og chemokine overexpression i respons til hyperoxic stress kan være beskyttende. Tumor nekrose faktor alfa (TNFa), interleukin 1 beta (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), chemokine reseptor 2 (CXCR2), interleukin 11 (IL-11), insulin og keratinocyte vekst faktor uttrykk, og beta-subunit av Na, K-ATPase har vist seg å dempe død signaler .
3., Dannelse av Frie Radikaler
Oksygen er en forutsetning for cellulær respirasjon i metabolismen av glukose og de fleste av O2 konsumert av mitokondriene er benyttet for adenosin trifosfat (ATP) generasjon . Den mitokondrie elektrontransportkjeden reduserer grunnleggende molekylære O2 å ioniske O2 av videresending av elektroner gjør O2 brukbare for ATP-generasjonen, og i løpet av denne prosessen, oksiderende frie radikaler er generert . Giftige nivåer av O2 føre til dannelse av ekstra ROS, noe som kan medføre skade på lipid membran, proteiner og nukleinsyrer., Reaktive O2 arter megle fysiologiske og pathophysiological roller i kroppen .
Gratis radikaler er en type ustabile, reaktive, kortvarig kjemiske arter som har en eller flere sammenkoblede elektroner og kan ha en netto kostnad eller være nøytral. Den arter er betegnet gratis fordi de er gruppert elektron i ytre bane er gratis å samhandle med omkringliggende molekyler . Celler som genererer frie radikaler, eller ROS, ved reduksjon av molekylære O2 til vann (H2O) (Figur 1) .,
– >
Reduksjon av oksygen. En ett-elektron overføring som konverterer molekylær oksygen til superoxide anion, for å skape et ustabilt molekyl. Dekomponering av hydrogen peroxide kan være en kilde av hydroksyl-radikaler; denne reaksjonen krever både superoxide og hydrogen peroxide som forløpere. Disse trinnene kan redusere oksygen til vann ved tillegg av fire elektroner, som gir tre reaktive oksygen arter: superoxide anion, hydrogen peroxide, og hydroksyl-radikaler.,
Kjemisk, tre typer reaksjoner føre til dannelse av ROS. Ett-elektron reduksjon av molekylære O2 til superoxide anion () er catalyzed ved overgang metaller, inkludert jern (Fe) og kobber (Cu), for eksempel
samtidig oksidasjon reduksjon reaksjon av å hydrogenperoksid (H2O2) og tillegg av et elektron til å produsere hydroksyl-radikaler (HO●)., I biologiske membraner kan handle i fire forskjellige moduser: elektron transfer, nucleophilic substitusjon, deprotonation, og et hydrogen atom abstraksjon som i
En igangsatt Fenton-type reaksjon og nedbrytning av H2O2 krever og H2O2 som forløpere og Fe og Cu tilstedeværelse for ferdigstillelse. HO● er den mest skade i produksjon i biologiske systemer, som reagerer med molekyler i umiddelbar nærhet., Disse reaksjonene kalles Fenton-reaksjoner som genererer O2 og HO● når Fe II eller Cu jeg reagerer med H2O2
summen av reaksjoner (3) og (4), eller de Haber-Weiss reaksjon vist i (5) ovenfor viser HO● dannelsen av metall-catalyzed nedbrytning av H2O2. Samspillet mellom og H2O2 er kilden til de fleste av skade på biologiske systemer på grunn av reaktiviteten av kontinuerlig produsert, svært giftig HO● ., Disse ROS-produserende reaksjoner endogenously involverer enzymer, neutrofiler, og organeller som mitokondrier og exogenously forårsaket av stråling, miljøgifter, xenobiotics, – og giftstoffer. Mobil overlevelse og tilpasning i et oksidativt atmosfæren er avhengig av tilstrekkelig antioksidant forsvar for å motvirke effekten av ROS på celler og vev .
4. Funksjoner og Klassifikasjoner av Antioksidanter
Oxidant antioksidant homeostase er strengt regulert, og viktig for å opprettholde cellulære og biokjemiske funksjoner ., En endring i balansen mot en økning i oxidant over kapasiteten til antioksidant definerer oksidativt stress og kan føre til oksidativ skade. Endre balansen mot en økning i å redusere effekt av antioksidanter kan også føre til skader og er definert som reduktiv stress . Reduksjon, antioksidant og oksidasjon, eller pro-oxidant reaksjoner er resultat av en gevinst eller et tap av elektroner og et tap eller en gevinst i O2 .
En antioksidant (en reductant eller reduksjonsmiddel) er noe som kan hindre eller hemme oksidering ., Forsinkelse av oksidasjon kan oppnås ved å hindre generasjon å deaktivere eller ROS . Forebygging, avledning, dismutation (forfall), scavenging, og leskende er spesialisert antioksidant egenskaper (Tabell 1). Antioksidant forsvar kan bli klassifisert som nonenzymatic og enzymatisk eller endogene og kosttilskudd. Eksempler på nonenzymatic antioksidanter er glutation (GSH), ascorbic acid, vitamin E, beta-karoten, og urinsyre. Store enzymatisk antioksidanter er superoxide dismutase (SOD), catalase, og GSH peroksidase som du vil viderekoble eller dismutate ROS til ufarlige produkter., Endogene eller kosttilskudd antioksidanter er basert på evnen til antioksidanter for å bli syntetisert av mennesker. Endogene antioksidanter er SOD, catalase, GSH peroksidase, urinsyre, og bilirubin. Kosttilskudd antioksidanter er ascorbic acid, vitamin E og beta-karoten . Ascorbic acid, vitamin E, urinsyre, bilirubin, og GSH renovere ROS av unnværes, byttes eller resirkuleres underlag. E-Vitamin og beta-karoten slukke ROS av absorpsjon av elektroner og/eller energi.,avenges hydroxyl radical
Antioksidanter kan deles inn i fire kategorier basert på funksjon. (1) Forebyggende antioksidanter som hemmer dannelsen av ROS, (2) radikal scavenging antioksidanter som undertrykke kjede initiering og/eller bryte kjeden forplantning reaksjoner, (3) reparasjon og de novo antioksidanter som proteolytiske enzymer og reparasjon enzymer av DNA, og (4) antioksidanter som gir mulighet for tilpasning som skjer når signalet for produksjon og reaksjoner av ROS induserer oxidant dannelse og transport .,
Superoxide dismutase konverterer til H2O2 og har tre isoforms utbredt i mammalske organismer. (1) Cytoplasma SOD (SOD1 eller Cu sink (CuZn) SOD) er forretningsvennlig og ligger i cytoplasma, kjernen, og peroxisomes, (2) mitokondrie SOD (SOD2 eller MnSOD) ligger i mitokondrie matrix nærheten elektrontransportkjeden, og (3) ekstracellulære SOD (SOD3 eller EcSOD) er funnet i den ekstracellulære væsker og ekstracellulære matrise av all menneskelig vev, spesielt hjertet, morkaken, bukspyttkjertel, og lunge . Den beskyttende effekten av EcSOD i lungene er svært viktig og godt etablert .,
Catalase, en av de mest potente katalysatorer som finnes for det meste i peroxisome, funksjoner for å brytes ned H2O2 til H2O. Catalase forsvar fra oxidant skade lunge epiteliale celler finnes i cytosol eller mitokondriene.
Glutathione-reduktase er en viktig antioksidant enzymet for å opprettholde den intracellulære å redusere miljø. Dette enzymet catalyzes reduksjon av glutation disulfide (GSSG) til GSH . Glutathione disulfide er produsert gjennom oksidasjon av GSH av ROS som oppstår i forhold til oksidativt stress., På grunn av den høye konsentrasjoner av GSH, GSH/GSSG er ansett å være den viktigste redox-buffer av cellen og forholdet mellom GSH/GSSG er sett på som en viktig indikator på mobiltelefon redox status. Forholdet mellom GSH/GSSG synker under et oksidativt stress tilstand . Vev skade kan oppstå når en oxidant/antioksidant ubalanse oppstår som en konsekvens av hyperoxia . De skadelige effektene av hyperoxia kan føre til O2 toksisitet, celledød, og kan være en utløsende faktor i ALI .
5., Klinisk Presentasjon av Hyperoxic Akutt Lungeskade Personskade
Akutt lungeskade skader og akutt respiratorisk distress syndrom (STANDARDER) er sekundært forekommende, inflammatorisk syndromer som skyldes utløser eller risikofaktorer som er beskrevet som direkte eller indirekte, lunge eller extrapulmonary. Den patologiske forandringer assosiert med HALI etterligne ALI utløst av andre forhold, for eksempel hemoragisk sjokk, reperfusion injury, pneumoni, sepsis, eller paraquat innånding . Risikoen for å utvikle ALI eller STANDARDER etter innånding skaden er avhengig av toksisitet og konsentrasjon av inhalert stoff ., For eksempel, celler og strukturen i den alveolare kapillær membran er svært utsatt for skade ved forgiftning av O2 . Både ALI og STANDARDER er de samme kliniske uorden, forskjellige bare i alvorlighetsgraden av hypoxemia. Forholdet mellom arterielt blodtrykk av O2 (PaO2) og FIO2 konsentrasjon levert av ventilatoren støtte skiller de to syndromer. For ALI, PaO2/FIO2 er ≤300 mm Hg og for BOARDS, den PaO2/FIO2 er ≤200 mm Hg .,
skaden til alveolus er tenkt å utvikle når lunge eller systemisk betennelse fører til systemisk frigjøring av cytokiner og andre proinflammatory molekyler. Mastceller, som uttrykker meklere som utøver effekt på lunge blodkarene, er også økt etter hyperoxic eksponering . Cytokin utgivelsen aktiverer alveolære makrofager og rekrutterer neutrofiler til lungene. Påfølgende aktivering av leukotriener, oksidanter, platelet activating factor, og protease oppstår., Disse stoffene skade kapillær endothelium og alveolar epitel, forstyrre barrierene mellom kapillærer og luftrom. Ødem væske, proteiner, og mobilnettet rusk flom luftrom og interstitium, forårsaker forstyrrelse av overflateaktivt stoff, luftrom kollaps, ventilasjon-perfusjon mismatch, skifting, og stivne i lungene med nedsatt compliance og pulmonal hypertensjon. Det er ikke noe mønster til skade, men avhengige lunge områdene som er mest berørt .,
Vev undersøkelse avslører at overflateaktivt stoff avbrudd, epithelial skade, og sepsis initiere økt uttrykk av cytokiner som sequester og aktivere inflammatoriske celler. Økt utslipp av ROS endrer normal endotelfunksjon. Microarray analysen har avdekket økt uttrykk av gener som er relatert til oksidativt stress, antiproteolytic funksjon, og ekstracellulære matrix reparasjon samt redusert overflateaktivt stoff proteiner i ozon-indusert ALI . Diffuse alveolar skade resultater med intra-alveolar neutrofiler som indikerer tilstedeværelsen av en inflammatorisk respons i alveolene., Røde blod celler, mobil fragmenter, og erodert epithelial kjelleren membraner er til stede med dannelsen av hyaline membraner, noe som indikerer at serumproteiner har angitt, og kastet i luften områder på grunn av forstyrrelser av den alveolare kapillær barriere. Dannelsen av microthrombi indikerer tilstedeværelse av endotelceller skade og aktivering av koagulering kaskade .
Akutt lungeskade skade syndrom presenterer innen 24 til 48 timer etter at de direkte eller indirekte utløse., I utgangspunktet, pasienten kan oppleve dyspné, hoste, brystsmerter, tachypnea, takykardi, tilbehør muskel bruk, cyanose, marmorert hud, og unormal pust lyder (knitrer, rhonchi, og tungpustethet). Blod gass analyse avslører progressiv forverring av hypoxemia, som fører til respiratorisk svikt. Bilaterale infiltrater er sett på en kiste X-ray og er i tråd med lungeødem, men uten kardial del av forhøyet venstre atrial press. Behandling omfatter mekanisk ventilasjon, støttende omsorg og behandling av de underliggende årsaker ., Dødeligheten av ALI har bedret i løpet av det siste tiåret, men det fortsatt varierer fra 30% til 75% og forekommer i om lag 86 100 000 personer per år .
6. Konklusjon
Oksygen, som ofte brukes til å behandle hypoxemia i klinisk setting, er i seg selv en utløsende faktor i HALI gitt at eksponeringen er tilstrekkelig konsentrert og av tilstrekkelig varighet. Lungene er en sårbar mål for oxidant-indusert skade, starte en kaskade av protein signaler som bestemmer cellulær respons. Alveolar epiteliale og alveolar kapillær endotelial overflater er skadet., Hyperpermeability, microthrombi (som følge av endret koagulering og fibrinolysis), kollagen deponi, og fibrose endre alveolar struktur og funksjon. Forstå nøyaktig mekanismer for skader og pulmonal cellulære responser til hyperoxia er avgjørende bevis for ekspert praksis.
Svar
Dette prosjektet var sponset av TriService Nursing Research Program (TSNRP) (N08-012, HU0001-08-1-TS08)., Informasjon eller innhold og konklusjoner representerer ikke nødvendigvis den offisielle holdningen eller politikken, bør heller ikke noen offisiell anbefaling utledes av, TSNRP, Department of Defense, eller den AMERIKANSKE Regjeringen.