Isabella var gift med Kong John II av Castilla som sin andre kone. Hans første kone, Mary av Aragon, hadde gitt ham fire barn, men bare ett, fremtiden Henrik IV av Castilla, som hadde overlevd. Henry hadde fått med seg å Blanche II av Navarre i en unconsummated ekteskap i sju år, og ble kalt «El Impotente.»På grunn av dette, John bestemte seg for å søke en annen kone, gjerne med en fransk prinsesse., Men hans betrodde rådgiver og venn Alvaro de Luna besluttet en portugisisk alliansen var bedre politisk, og fremforhandlet en kamp med mye yngre Isabella. De to var gift 22. juli 1447 når John var 42 og Isabella 19.
Konflikt med de LunaEdit
våpenskjold med Isabella av Portugal, som til Dronning av Castilla.
De Luna hadde dominert kongen, siden han var ung, og ingen forventet at dette skal fortsette etter ekteskapet., De Luna prøvde å styre den unge dronningen, som godt, selv går så langt som å forsøke å begrense kopling mellom den amorøse kongen og hans brud. Isabella tok unntak fra de Luna ikke har innflytelse over sin mann og forsøkte å overtale sin mann til å fjerne dette favoritt.
Rykter om at de Luna hadde forsøkt å forgifte Isabella, og at han også hadde forgiftet og drept hennes forgjenger, Mary av Aragon, som fortsatt vedvarer den dag i dag. Isabella, å være klar over dette, satt seg oppgaven med å overtale kongen til å bli enige for å kvitte seg med de Luna.,
Hun hadde liten suksess før etter 1451 fødselen av datteren og navnebror som skulle bli Isabella i av Castilla. Queen ‘ s fortid var lang og vanskelig.
I 1453, de Luna hadde adelsmann Alfonso Pérez de Vivero kastet ut av et vindu, som adelsmann hadde sidig mot konstabel. Isabella brukt dette som brekkstang, og overtalte kongen til å få ham arrestert og prøvde. King John gjorde som hans kone spurte, og de Luna ble henrettet.
døden av hans favoritt trist kongen, og hans helse begynte å avta raskt., 15. November 1453, Isabella fødte en sønn, Alfonso, og åtte måneder senere, John ble på dødsleiet, og utløper ved siste 20 juli 1454. Henry IV, nylig skilt fra Blanche, ble konge.