5.1 Farmakodynamiske Egenskaper
Mekanismen for handling.
Finasterid er en konkurransedyktig og spesifikk hemmer av type II 5α-reduktase som det sakte danner en stabil enzym komplekse. Omsetning fra dette komplekset er svært langsom (t1/2 ~ 30 dager). Finasteride har ingen affinitet til androgen reseptor og har ingen androgene, antiandrogenic, oestrogenic, antioestrogenic, eller progestational effekter., Hemming av dette enzymet blokkerer perifer konvertering av testosteron til androgen dihydrotestosteron (DHT), som resulterer i betydelige reduksjoner i serum og vev DHT konsentrasjoner. Finasteride gir en rask reduksjon i serum DHT konsentrasjon, nå betydelig undertrykkelse innen 24 timer etter dosering.
hårsekker som inneholder type II 5α-reduktase. I menn med mannlig mønster hår tap, balding hodebunnen inneholder miniaturised hårsekkene og økte mengder av DHT. Administrasjon av finasteride reduserer hodebunnen og serum DHT konsentrasjoner i disse mennene., I tillegg, menn med en genetisk mangel av type II 5α-reduktase ikke lider av mannlig mønster hår tap. Disse dataene og resultatene av kliniske studier bekrefter at finasterid hemmer prosessen ansvarlig for miniaturisation hodebunnen håret follicles, som fører til omgjøring av balding prosessen.
Pharmacodynamics.
Finasteride hadde ingen effekt på sirkulerende nivåer av kortisol, oestradiol, prolaktin, skjoldbrusk hormon, eller thyroxine, men heller ikke det påvirke plasma-lipid profile (f.eks., total kolesterol, lav tetthet lipoproteiner, high density lipoproteiner, og triglyserider), eller bentetthet. I studier med finasteride, ingen klinisk meningsfulle endringer i luteinising hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) ble oppdaget. Gonadotropin-releasing hormon (GnRH) stimulert nivåer av LH eller FSH ble ikke endret, noe som indikerer at regulatoriske kontroll av hypothalamus-hypofyse-testicularaxis ble ikke påvirket. Det var ingen effekt på sæd parametere i menn som behandles med finasteride 1 mg/dag i 48 uker.,
Finasteride viste seg å hemme både C19 og C21 steroid metabolisme og dermed viste seg å ha en hemmende effekt på både lever og perifere Type II 5α-reduktase-aktivitet. Serumet DHT metabolitter androstenediol glucuronide og androsterone glucuronide werealso betydelig redusert. Denne metabolske mønsteret er omtrent som observert hos personer med en genetisk mangel av Type II 5α-reduktase som har markert redusert nivåene av DHT og som ikke lider av mannlig mønster hår tap.
Kliniske studier.,
effekten av finasterid ble demonstrert hos menn (88% Kaukasiske) med mild til moderat androgenetic alopecia (mannlig mønster hår tap) mellom 18 og 41 år. Det var tre dobbelt-blind, randomisert, placebo-kontrollerte studier av 12 måneders varighet. De to primære endepunkter var håret teller og pasientens egenvurdering, de to sekundære endepunktene var undersøker vurderinger og rangeringer av fotografier. De tre studiene var utført i 1,879 menn med mild til moderat, men ikke fullført, hår tap., To av studiene er registrert menn med overveiende mild til moderat vertex hårtap (n = 1,553). Den tredje registrerte menn som har mild til moderat håravfall i fremre midscalp område med eller uten toppunktet balding (n = 326).
To studier på toppunktet skallethet.
de mennesker som har fullført de første 12 månedene av to vertex skallethet prøvelser, 1,215 valgt å fortsette i dobbelt-blind, placebo-kontrollert, 12 måneders forlengelse studier., Det 547 menn motta finasteride for både innledende undersøkelse og første utvidelsen perioder (opp til 2 år med behandling) og 60 menn som fikk placebo for de samme periodene. Utvidelsen studier ble videreført for ytterligere 3 år, med 323 menn på finasteride og 23 på placebo inn det femte året av studiet.
for å evaluere effekten av seponering av behandlingen, var det 65 menn som fikk finasteride for de første 12 måneder, etterfulgt av placebo i de første 12 måneders forlengelse av perioden., Noen av disse mennene fortsatte i ytterligere utvidelse studier og ble slått tilbake til behandling med finasteride, med 32 menn inn det femte året av studiet. Til slutt var det 543 menn som fikk placebo for de første 12 måneder, etterfulgt av finasteride i de første 12 måneders forlengelse av perioden. Noen av disse mennene fortsatte i ytterligere utvidelse studier motta finasteride, med 290 menn inn det femte året av studiet (se Figur 1).
Håret teller ble vurdert av fotografiske forstørrelser av et representativt område med aktiv hår tap., I disse to studiene i menn med toppunkt skallethet, betydelig økning i håret count ble vist på 6 og 12 måneder i menn som behandles med finasterid, mens betydelig hårtap fra baseline ble påvist hos de som er behandlet med placebo. Ved 12 måneder var det en 107 hår forskjell fra placebo (p < 0.001, finasteride vs placebo ) i en 1 tommers diameter sirkel (5.1 cm2).
Hår count ble opprettholdt i de menn som tar finasteride i opp til 2 år som resulterer i en 138 hår forskjell mellom behandlingsgruppene (p < 0.,001, finasteride vs placebo ) innenfor samme område. I menn som behandles med finasterid, maksimal forbedring i håret teller i forhold til baseline ble oppnådd i løpet av de to første årene, og håret count ble opprettholdt over baseline hele 5 år av studiene. Forskjellen mellom behandlingsgruppene også fortsatt å øke gjennom studier, noe som resulterer i en 277 hår forskjell (p < 0.001, finasteride vs placebo ) på 5 år., Dermed, i forhold til baseline, hår tap ikke komme videre i flertallet av menn behandlet med finasteride; i motsetning til hårtap gradvis forverret i alle menn i placebo-gruppen (se Figur 1).
Pasienter som byttet fra placebo til finasteride (n = 426 evaluerbare menn) hadde en nedgang i håret teller på slutten av den første 12-måneders placebo perioden, etterfulgt av en økning i håret teller etter 1 års behandling med finasteride., Denne økningen i håret teller var mindre (56 hår ovenfor opprinnelige baseline) enn økningen (91 hår ovenfor opprinnelige baseline) observert etter 1 års behandling hos menn utgangspunktet randomisert til finasteride. Selv om økningen i håret teller, i forhold til når behandling ble igangsatt, var sammenlignbare mellom disse to grupper, en høyere absolutt hår count ble oppnådd hos pasienter som ble startet behandling med finasteride i den første studien. Denne fordelen ble opprettholdt gjennom hele 5 år av studiene., En endring av behandling fra finasteride til placebo (n = 48 evaluerbare menn) på slutten av den første 12 måneder resulterte i tilbakeføring av økningen i håret teller 12 måneder senere, på 24 måneder (se Figur 1).
På 12 måneder, 58% av menn i placebo-gruppen hadde mer hår tap (definert som enhver reduksjon i håret teller fra baseline) sammenlignet med 14% av menn behandlet med finasteride. I menn behandlet for opp til 2 år, 72% av menn i placebogruppen viste hår tap, sammenlignet med 17% av menn behandlet med finasteride., På 5 år, 100% av menn i placebogruppen viste hår tap, sammenlignet med bare 35% av menn behandlet med finasteride.
Pasientens egenvurdering ble innhentet ved hver klinikk besøk fra en selv administreres spørreskjema som inkluderte spørsmål om deres oppfatning av hår vekst, håravfall og utseende. Dette egenvurdering vist en økning i mengden av hår, en nedgang i hår tap, og forbedring av utseende i menn som behandles med finasterid. Generell forbedring sammenlignet med placebo ble sett på som tidlig som 3 måneder (p < 0.,05), med fortsatt forbedring over 5 år.
Etterforsker vurderingen var basert på en 7-punkts skala vurdere øker eller minsker i hodebunnen håret på hver pasient besøk. Denne vurderingen viste signifikant større økning i hårvekst hos menn som behandles med finasterid sammenlignet med placebo så tidlig som 3 måneder (p < 0.001). Ved 12 måneder, etterforskerne vurdert 65% av menn behandlet med finasteride som har økt hårvekst sammenlignet med 37% i placebogruppen., På 2 år, etterforskere vurdert 80% av menn behandlet med finasteride som har økt hårvekst sammenlignet med 47% av menn behandlet med placebo. På 5 år, etterforskerne vurdert 77% av menn behandlet med finasteride som har økt hårvekst, sammenlignet med 15% av menn behandlet i placebo gruppen.
Et uavhengig panel vurdert standardisert bilder av hodet i en blindet mote basert på økning eller reduksjon i hodebunnen håret, med de samme 7 punkts skala som etterforsker vurdering., Ved 12 måneder, 48% av menn behandlet med finasteride hadde en økning sammenlignet med 7% av menn behandlet med placebo. På 2 år, en økning i hårvekst ble demonstrert i 66% av menn behandlet med finasteride sammenlignet med 7% av menn behandlet med placebo. På 5 år, en økning i hårvekst ble påvist i 48% av menn behandlet med finasteride sammenlignet med 6% av menn behandlet med placebo. Basert på denne vurderingen, 10% av menn som behandles med finasterid for 5 år ble vurdert som å ha mistet håret, sammenlignet med 75% av menn i placebo gruppen., Disse resultatene viser at 90% av menn behandlet med finasteride hadde ingen ytterligere synlig progresjon av hår tap, sammenlignet med 25% av menn behandlet med placebo, basert på vurderinger av enten ingen endring eller økt hårvekst.
I en av de to vertex skallethet studier, pasienter ble spurt om nonscalp kroppshår vekst. Finasteride ikke ut til å påvirke nonscalp kroppshår.
Studere på hårtap i fremre mid-skalp området.,
En studie av 12 måneders varighet, designet for å vurdere effekten av finasterid i menn med hårtap i fremre mid-skalp området, viste også en signifikant økning i håret teller sammenlignet med placebo. Øker i håret count ble ledsaget av forbedringer i pasientens egenvurdering, undersøker vurdering, og vurderinger basert på standardiserte bilder. Håret teller ble innhentet i fremre mid-skalp området, og ikke hvilket område av bitemporal resesjon eller fremre hårfestet.
Phototrichogram studie.,
En uke 48, placebo kontrollert studie som er designet for å vurdere effekten av finasterid på faser av håret vekst syklus (voksende fase og hvilefase ) i toppunktet skallethet registrert 212 menn med androgenetic alopecia. Ved baseline og 48 uker, totalt, telogen og anagen hår teller ble innhentet i en 1 cm2 målområdet i hodebunnen. Behandlingen med finasteride ført til forbedringer i anagen hår teller, mens menn i placebo gruppen mistet anagen hår. I 48 uker, menn som behandles med finasterid viste en netto økning i totalt og anagen hår teller 17 hår (p < 0.,001) og 27 hår (p < 0.001), henholdsvis i forhold til placebo. Denne økningen i anagen hår telle, sammenlignet med totale håret teller, førte til en netto forbedring i anagen til telogen forholdet mellom 47% (p < 0.001) i 48 uker for menn som behandles med finasterid, sammenlignet med placebo.
Oppsummering av kliniske studier.
Kliniske studier ble gjennomført i menn i alderen 18 til 41 med mild til moderat grad av androgenetic alopecia., Klinisk forbedring ble sett på som tidlig som 3 måneder i pasienter som behandles med finasterid og førte til en netto økning i hodebunnen håret teller og etterveksten. I kliniske studier for opp til 5 år, behandling med finasteride forhindret ytterligere progresjon av hår tap observert i placebo gruppen. Generelt, er det forskjell mellom behandlingsgruppene fortsatte å øke i hele 5 år av studiene. Det var ingen studier å sammenligne finasteride med andre legemidler for androgenetic alopecia.
Etniske analyse av kliniske data.,
I en kombinert analyse av to studier på toppunktet skallethet, mener hår count endring fra baseline var 91 vs -19 hår (finasteride vs placebo) blant Kaukasiere (n = 1,185), 49 vs -27 hår blant nordamerikanske Svarte (n = 84), 53 vs -38 hår blant Asiater (n = 17), 67 vs 5 hår blant nordamerikanske Latinamerikanere (n = 45) og 67 vs -15 hår blant andre etniske grupper (n = 20). Pasientens egenvurdering viste forbedring på tvers av etniske grupper med finasteride behandling, med unntak for tilfredsstillelse av frontal hårfestet og toppunkt i Nord-American Svarte menn, som var fornøyd totalt sett.,
En seksuell funksjon spørreskjemaet var selv administreres av pasienter som deltar i de to vertex skallethet forsøk for å oppdage mer subtile endringer i seksuell funksjon. På måned 12 statistisk signifikante forskjeller i favør av placebo ble funnet i 3 av 4 domener (seksuell interesse, ereksjon, og oppfatningen av seksuelle problemer). Det er imidlertid ingen signifikant forskjell ble sett i spørsmål om generell tilfredshet med sex-livet.
Studier i kvinner.,
Mangel på effekt ble påvist hos postmenopausale kvinner med androgenetic alopecia som ble behandlet med finasteride i 12 mnd, placebo kontrollert studie (n = 137). Disse kvinnene viste ingen forbedring i håret teller, pasientens egenvurdering, undersøker vurdering eller vurderinger basert på standardiserte fotografier, sammenlignet med placebo-gruppen (se Avsnitt 4.1 Terapeutiske Indikasjoner).