I det 18. århundre Europa, kopper var utbredt, hevder en estimert 400,000 liv hvert år, inkludert fem regjerende monarker. Forskere anslår at mellom 20% og 60% av alle infiserte personer, og 80% av infiserte barn, døde av sykdommen. Overlevende hadde ofte en viss grad av permanent arrdannelse med en rekke enkeltpersoner å miste sine lepper, nese eller øre vev., Kopper også skyldes arrdannelse på hornhinnen, og var ansvarlig for en tredjedel av all blindhet.
Tidlig forskere anerkjent som overlevende av kopper ble immun mot sykdommen. Så tidlig som 1000 CE, Kinesisk healere begynte inoculating pasienter ved å skrape saken fra en kopper sår og blåser pulverisert materiale opp i nesen av en sunn pasienten.
Grader, den tidligste form av vaksinasjon, og i dette tilfellet referert til som variolation (for å beskytte mot Variola virus), ble introdusert til Europa og Nord-Amerika i det 18. århundre., I løpet av denne tiden, var prosedyren vanligvis utføres ved å gni pulverisert kopper skorper eller væske fra pustler inn i overfladiske riper laget i en sunn enkeltes hud. Pasienten vil utvikle pustler identiske med de som er forårsaket av kopper, men vanligvis resulterer i en mindre alvorlig sykdom. Variolation var ikke uten risiko, men som variolated mennesker kan lide av kopper seg selv eller bli smittet av en annen sykdom utilsiktet overført av inngrep som for eksempel syfilis.,
I 1757, en av de tusenvis av barn som ble behandlet av variolation var åtte år gamle Edward Jenner. Som en gutt, Jenner hadde en sterk interesse for realfag og natur, noe som førte ham til å studere medisin, kirurgi, og selv zoologi. Han til slutt slo seg ned på landsbygda i England, utenfor London, og begynte å praktisere medisin.
Som en del av sin praksis, Jenner utført variolation på sine pasienter. I dette landlige omgivelser, lærte han at dairymaids og andre personer som kontraktsfestede cowpox, en mindre infeksjon som er merket med et par pustler, ville ikke senere kontrakt kopper.,Han har også observert at han ikke kunne lykkes inoculate slike personer med kopper. Å merke seg i denne forbindelse, Jenner konkluderte med at cowpox ikke bare beskyttet mot kopper, men kan også overføres fra en person til en annen som et hensiktsmessig mekanisme for beskyttelse.
I Mai 1796, Jenner møtt en ung dairymaid, Sarah Nelms, som hadde friske cowpox lesjoner. Ved hjelp av materiale fra hennes lesjoner, Jenner inokulert James Phipps. Barnet utviklet en mild feber og mistet sin appetitt, men etter ti dager var han i godt humør., I juli, Jenner inokulert gutten igjen, denne gangen med frisk kopper. Ingen sykdom utviklet og Jenner konkluderte med at vernet ble fullført. I dag vet vi at følgende infeksjon av cowpox virus, smittet person fått evnen til å gjenkjenne lignende kopper virus fra sin på samme måte formet antigener og var i stand til å forsvare seg mot det mer effektivt.