i oktober 5, 2020, Senter for Stoffet Evaluering og Forskning (CDER) av Food and Drug Administration (FDA) foreslått tilbaketrekking av godkjenning av Makena (hydroxyprogesterone caproate injeksjon), det eneste stoffet godkjent for forebygging av tilbakevendende fødsel før termin.1 Her vil vi oppsummere våre begrunnelsen for denne anbefalingen.
Omtrent 10% av AMERIKANSKE fødsler hvert år forekommer tidlig (før 37 ukers svangerskap)., Fødsel før termin er et betydelig folkehelseproblem, noe som øker risikoen for neonatal død, komplikasjoner, og langsiktig følgetilstander som permanent nevrologisk skade.2 «Spontan» fødsel før termin, en dårlig forstått syndrom, ofte mangler en tydelig utløse og kontoer for rundt tre kvarter av tilfellene.
Tabell 1.
Tabell 1. Makena Effekten Resultater i Rettssaken 002.
I 2011, FDA godkjent Makena for forebygging av tilbakevendende tidlig fødte fødsel hos kvinner med en singleton graviditet og en tidligere spontan singleton fødsel før termin., Denne godkjenningen er basert på funn fra Rettssaken 002, en randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie som er registrert 463 kvinner med en singleton graviditet og tidligere spontan fødsel før termin fra 19 AMERIKANSKE universitetet–basert kliniske sentre og viste at hydroxyprogesterone caproate, Makena er aktiv ingrediens, reduserte risikoen for tilbakevendende fødsel før termin (se Tabell 1).3
Et stoff som hindrer tidlig fødte fødselen er klinisk relevant bare hvis det forbedrer neonatale utfall., I Rettssaken 002, det var ingen signifikant forskjell mellom Makena og placebo i kompositt endepunktet for neonatale utfall. Selv om 3 av 15 evaluert tiltak av neonatale komplikasjoner viste statistisk signifikante forbedringer med Makena, ingen av analysene er justert for flere statistiske tester, en brist som øker sannsynligheten for falske positive funn, og de kan ikke gjenspeiler den reelle behandlingseffekter., Fordi Rettssaken 002 var ikke tilstrekkelig utviklet for å avgjøre om Makena gir neonatal fordel, FDA kunne ha nødvendig for selskapet å gjøre en endelig neonatal outcomes trial før godkjenning. Et slikt krav, ville imidlertid ha en vesentlig forsinket tilgang til dette stoffet, som dukket opp lovende ut for en alvorlig tilstand uten godkjent behandlinger. Derfor byrået gitt akselerert godkjenning basert på stoffets effekt på et surrogat endepunkt som var rimelig sannsynlig å forutsi klinisk nytte.,4 FDA bestemt at reduksjon i frekvensen av tilbakevendende før termin og fødselen var et surrogat endepunkt som var rimelig sannsynlig å forutsi fordel for neonate.
Under akselerert godkjenning, postapproval studier må bekrefte klinisk nytte, ellers stoffet kan bli fjernet fra markedet., FDA aksepterer en viss usikkerhet om et stoff som er i kraft på tidspunktet for akselerert godkjenning og aksepterer at det kan til syvende og sist ikke bli vist å gi forventet klinisk nytte; denne usikkerheten er veies opp mot risikoen av å utsette tilgang til legemidler som kan gi viktig fremskritt for alvorlige forhold.
Tabell 2.
Tabell 2. Makena Effekten Resultater i Rettssaken 003.
I Makena er nødvendig postapproval bekreftende prøving (Trial-003), 1708 kvinner fra ni land ble randomisert til å motta Makena eller placebo., Kriteriene var de samme som de i Rettssaken 002. Forsøket hadde en coprimary effekt end point: andelen kvinner å levere før 35 ukers svangerskap og andelen av neonates å ha minst en av seks negative helsevirkninger knyttet til prematuritet (neonatal død, klasse 3 eller 4 intraventricular blødning, respiratorisk distress syndrom, bronchopulmonary dysplasi, necrotizing enterokolitt, og sepsis). Den neonatale utfall end point ble inkludert for å kontrollere klinisk nytte til neonate., Rettssaken 003 gjorde ikke påvise en effekt av Makena på surrogat endepunkt for fødsel før termin, motstridende funnene fra Rettssaken 002, heller ikke ble det viser en effekt på neonatale utfall (se Tabell 2).
Vi erkjenner at demografi av de to studere bestander seg til tross for de prøvelser » å ha samme påmelding kriterier. CDER gjennomført analyser for å utforske hvorvidt disse forskjellene forklares i strid effekt funn og om en undergruppe av pasienter i Rettssaken 003 mottatt en fordel.,
Rettssaken 002 ble gjennomført bare i Usa, mens 75% av Rettssaken 003 pasienter var i andre land. Fordi Rettssaken 003 var større antall AMERIKANSKE kvinner registrert i det (391) var lik som i Rettssaken 002 (463). Vi fant ingen dokumentasjon for en behandling effekt for Makena blant enten USA eller ikke-AMERIKANSKE deltakere i Rettssaken 003, så geografisk område ikke forklare den manglende effekten.
studier ulik i sin registrering av Svarte kvinner, som sto for 59% (273) av deltakerne i Rettssaken 002 men bare 7% (114) i Trial-003., Alle unntatt én av de Svarte kvinner i Rettssaken 003 var fra Usa, som sto for 29% av AMERIKANSKE enrollee. Disse forskjellene er bemerkelsesverdig på grunn USA Svarte kvinner har økt risiko for fødsel før termin. Men, vi fant ikke bevis for en behandling effekt i enten USA Svarte kvinner eller USA ikke-Svarte kvinner i Rettssaken 003 — mens Rettssaken 002, Makena redusert risikoen for tilbakevendende tidlig fødte fødsel i både Svart og ikke Svart deltakere., Mangel på enda en trend mot effekten blant enten Svart eller ikke-Svarte kvinner i Rettssaken 003 hevder at mindre andel av Svarte kvinner i Rettssaken 003 ikke forklare den manglende effekten.
Kvinner i Makena Rettssaken 003 med tidlig fødte Fødsel (<35 Wk) i Henhold til Risiko for Tilbakevendende Fødsel før termin.
risikofaktorer inkluderer Svarte rase, historie på mer enn en spontan fødsel før termin, være singel eller uten en partner, rusmiddelbruk under svangerskapet, og har 12 års utdanning eller mindre. Tilpasset fra CDER.,
Rettssaken 002 hadde også en større andel av deltakere med visse risikofaktorer for tidlig fødte fødselen, for eksempel mer enn ett tidligere spontan fødsel før termin og lavere sosioøkonomisk status. Vi kategorisert Rettssaken 003 deltakere som er høyere eller lavere risiko for fødsel før termin på grunnlag av deres rekke risikofaktorer. De som er på et høyere risiko hadde en høyere pris for tidlig fødte fødsel i rettssaken enn de med lavere risiko, men det var ingen bevis for en behandling effekt for Makena i risiko-gruppen (se graf)., I disse analysene og andre forhåndsdefinerte og post hoc-analyser, kunne vi ikke identifisere en Rettssak 003 subpopulasjoner som har dratt fra Makena.
I oktober 2019, vi holdt en rådgivende komité møte for å diskutere Makena effektivitet.5 Komiteens medlemmer stemte enstemmig at Rettssaken 003 ikke bekrefte klinisk nytte av Makena for neonatale utfall. Tretten av de 16 medlemmene stemte for at det ikke er betydelige bevis av stoffet er effektivt i å redusere tilbakevendende fødsel før termin., Ni medlemmer anbefalt uttak Makena godkjennelse, mens sju anbefalt å beholde akselerert godkjenning og krever en ny bekreftende prøving.
På grunnlag av totaliteten av bevis, CDER konkluderte med at uttak av Makena garanteres. FDA er lovfestet myndighet og regelverk sier at etaten kan ta en akselerert godkjenning når postapproval rettssaken mislykkes å bekrefte klinisk nytte eller når stoffet er ikke vist å være sikker eller effektiv. Begge vilkårene er oppfylt for Makena., Rettssaken 003 mislyktes både for å verifisere klinisk nytte for å neonates og for å dokumentere en reduksjon i fødsel før termin.
Hvordan gjør CDER viser motstridende resultater fra disse godt gjennomførte randomiserte forsøk? Til tross for flere analyser, kan vi ikke forene disse inkonsistente funn, selv når du fokuserer bare på AMERIKANSKE kvinner, Svart eller ikke-Svarte kvinner, eller høyere-risiko kvinner i Rettssaken 003. Derfor, vi kan ikke navngi ulike resultater for forskjeller i pasientpopulasjonen eller risiko nivå., I tillegg, Trial 003 var nesten fire ganger størrelsen av Rettssaken 002 og var tilstrekkelig drevet til å oppdage lignende relativ risiko reduksjon, selv med betydelig lavere priser av tilbakevendende tidlig fødte barn. Derfor, vi kan ikke navngi mangel på effektivitet i Rettssaken 003 til en mangel på kraft i rettssaken design.
Videre, andelen av deltakere møte virkningen slutten poeng i Rettssaken 003 var tilnærmet identiske i Makena og placebo grupper., Denne mangelen på en trend mot en behandling effekten ble også observert i undergruppe analyser, inkludert de som er basert på rase og andre risikofaktorer. Hadde prøvelser’ inkonsistente resultater er tilgjengelig på tidspunktet for den første markedsføring programmet, vi ville ha konkludert med at det ikke var tilstrekkelig bevis for effektiviteten. På samme måte, CDER er nå igjen uten tilstrekkelig bevis for effektiviteten med å støtte forlater Makena på markedet.,
Vi sympatisere med kvinner som er i faresonen for tilbakevendende fødsel før termin som kan resultere i dødsfall eller betydelig livslang helseeffekter i neonates, men beholder på markedet et stoff som ikke er vist å være effektive for denne bruken ikke beskytte eller fremme deres helse. Vi er fortsatt forpliktet til å samarbeide med forskningsmiljøer, interessenter, og stoffet utviklere til hastighet effektive og sikre legemidler til markedet for fødsel før termin.
For nå, Makena er fortsatt tilgjengelig. Når CDER bestemmer at et stoff skal være trukket tilbake, kan selskapet samtykker i å trekke det tilbake, eller be om en høring., I dette tilfellet, selskapet har bedt om en høring. FDA commissioner vil bestemme om du skal gi en forespørsel og, hvis det innvilges, vil deretter avgjøre om å trekke tilbake godkjenningen.