Para permitir o tratamento de bactérias com resistências para, por exemplo, β-lactams, há uma necessidade de uma variedade de medicamentos antibióticos, com diferentes estruturas e modos de ação.
cinco modos de Acção
vimos que as penicilinas inibem a síntese da parede celular bacteriana e este é o mecanismo de acção mais comum dos antibióticos. Mas outros antibióticos têm sido desenvolvidos que inibem a síntese de proteínas em bactérias., Por exemplo, os macrólidos (que contêm um grande anel de lactona), como a eritromicina, interrompem a formação de ligações peptídicas entre aminoácidos, o que impede a síntese proteica. Como os ribossomas (uma estrutura celular que produz proteínas) encontrados nas nossas células têm estruturas diferentes das encontradas nas células bacterianas, medicamentos antibacterianos selectivos que apenas actuam nos ribossomas bacterianos podem ser desenvolvidos. Diferentes classes de antibióticos têm sido mostrados para interromper a síntese de proteínas por modos de ação ligeiramente diferentes., Por exemplo, tetraciclinas (o nome reflete a estrutura química, que tem quatro anéis ligados), também inibem a síntese de proteínas, mas eles fazem isso de uma forma ligeiramente diferente à eritromicina, através da ligação a um site diferente no ribossomo bacteriano.
outros antibióticos destinam-se à síntese de ácido nucleico nas bactérias. Ácidos nucleicos são os “blocos de construção” do DNA e RNA. Há uma diferença nas enzimas que realizam a síntese de DNA e RNA em nossas células e em células bacterianas, que auxilia o desenvolvimento de medicamentos antibacterianos seletivos., Os antibacterianos podem ser subdivididos em inibidores de ADN e inibidores de ARN. Por exemplo, a rifampicina inibe a síntese do ARN bacteriano, enquanto as fluoroquinolonas se ligam selectivamente a uma enzima bacteriana que impede a replicação do ADN bacteriano. (Replicação é o processo pelo qual o DNA faz uma cópia de si mesmo durante a divisão celular.) Estas acções levam a lesões bacterianas das células.,
também alguns antibióticos, como o polipeptídeo gramicidina D (que é uma mistura de gramicidina A, B e Cs) e o polipeptídeo Cíclico gramicidina s, perturbam a membrana celular das bactérias. Eles formam pequenos poros (agindo como um ‘buraco-perfurador’ celular) que permitem a transferência de íons, o que leva à morte celular. A reivindicação inicial de Gramicidin à fama foi como o primeiro antibiótico clinicamente testado. Mas as gramicidinas também afectam as membranas das nossas células, embora em concentrações mais elevadas que as das células bacterianas., Eles são tóxicos para o sangue, fígado, rim e células do cérebro, e por isso foram rapidamente substituídos pela penicilina. Ao dizer isso, as gramicidinas ainda são um ingrediente em alguns lozenges modernos para gargantas doridas e em medicamentos tópicos para tratar, por exemplo, feridas infectadas.
finalmente, existem medicamentos que funcionam como antimetabolitos. Eles param as reacções químicas que sustentam a vida (chamadas vias metabólicas) nas bactérias inibindo as enzimas bacterianas., Por exemplo, vimos que as sulfonamidas (como o sulfametoxazol) imitam o PABA e assim param a produção de tetrahidrofolato bacteriano. Tetrahidrofolato é usado para fazer compostos chamados pirimidinas e purinas, que são necessários para fazer ácidos nucleicos e, em seguida, RNA e DNA. Em contraste, obtemos tetrahidrofolato do ácido fólico em nossa comida. Como não fazemos tetraidrofolato da mesma forma que as bactérias, as sulfonamidas são seletivamente tóxicas para as bactérias.,
para comparar e contrastar as diferentes estruturas de antibióticos, você é encorajado a dar uma olhada nos modos de ação pdf na seção downloads abaixo. Prepare-se para algumas estruturas químicas maravilhosamente complexas e variadas.
também, para ilustrar os diferentes modos de ação das drogas nas paredes celulares bacterianas, agora olhamos para dois antibióticos importantes em mais detalhes.,
vancomicina
uma alternativa comum às penicilinas é um antibiótico não-β-lactâmico chamado vancomicina (Vancocina), que foi originalmente aprovado para uso em 1958. Após a sua introdução inicial, foi substituído pelas β-lactamas que forneceram uma alternativa mais barata e menos tóxica para o tratamento de infecções bacterianas. Com o tempo, entretanto, o interesse na vancomicina ressurgiu e é agora um dos antibióticos não-β-lactâmicos mais comuns em uso.,
vancomicina tem uma estrutura muito complicada, que contém grupos carboidratos, uma série de benzenos substituídos e várias ligações de amida (ou peptídeo). Tem um peso molecular muito superior ao das penicilinas e da maioria dos antibióticos β-lactâmicos. Como não contém um anel β-lactam, podemos assumir que mata bactérias de uma forma diferente das penicilinas β-lactam.
Na verdade, a vancomicina metas o precursor moléculas que formam peptidoglycan diretamente.,
vancomicina liga-se a cadeias ramificadas de aminoácidos que compõem algumas das cadeias individuais de peptidoglicanos. Estes aminoácidos são projetados para cruzar-se com outros aminoácidos, usando uma enzima chamada peptidoglicano sintetase, a fim de formar fortes paredes celulares feitas de muitas camadas de cadeias peptidoglicanas interligadas. (Como uma analogia, imagine fechar um zíper, onde os dentes todos se unem. A vancomicina actua ligando-se aos aminoácidos ramificados e impedindo a enzima sintetase de interagir com eles., (O fecho está agora preso e os dentes não podem se ligar. Assim, a regeneração e construção das paredes celulares peptidoglicanas é incapaz de ocorrer e ao longo do tempo a parede celular protetora em torno da célula bacteriana se quebra.
resistência à vancomicina é conhecida e depende da alteração da estrutura do aminoácido final no final da cadeia peptidoglicana que sofre cruzamento. Muda de … – CO-NH-CH(Me)–CO2H para …–CO–O–CH (Me)–CO2H., Esta mudança estrutural muito sutil, de um amido para um éster, tem um grande efeito porque a vancomicina já não tem uma forma complementar para esta nova cadeia. Portanto, não pode se ligar à cadeia e não inibe a ação da enzima peptidoglicano sintetase que, apesar da mudança estrutural, é capaz de aceitar e cruzar a cadeia que contém o éster (ou seja, o zíper ainda funciona!). As bactérias que fazem suas paredes celulares usando este precursor peptidoglicano modificado (contendo um éster) são, portanto, resistentes à vancomicina.,
Daptomicina
um antibiótico alternativo é a Daptomicina (Cubicin), aprovada para utilização em 2003. A Daptomicina tem ainda outro mecanismo de acção que gira em torno da sua estrutura molecular. O anel de ligações amidas fornece uma cabeça polar hidrofílica e a cadeia de alquil lipofílica representa a extremidade não polar da molécula. A Daptomicina é principalmente eficaz contra bactérias gram-positivas, uma vez que pode difundir-se através das camadas de peptidoglicano circundantes., (A seletividade para bactérias gram-positivas, parece envolvem daptomicina ligação ao Ca2+ e a resultante da carga positiva do complexo que está sendo atraído para a carga negativa da parede celular de bactérias gram-positivas – normalmente, as bactérias gram-positivas possuem paredes celulares que contêm mais negativamente carregada grupos de bactérias gram-negativas. Além disso, o complexo Daptomicina-Ca2+ carregado positivamente parece ter uma afinidade particular para um grupo carregado negativamente que é mais comum em paredes celulares bacterianas, do que em nossas próprias paredes celulares.,) Uma vez que atinge a membrana celular, a sua “cauda” lipofílica insere-se na membrana fosfolípida da célula.
Esta ‘cauda’ permite a daptomicina para se integrar fosfolipídios bi-camada da membrana da célula bacteriana como a ‘cauda’ e fosfolipídios cadeias de ácidos graxos são lipofílicas. Uma vez que muitas moléculas de Daptomicina se integram na membrana celular, elas começam a esticá-la e contorcê-la, produzindo buracos dos quais íons dentro da célula podem vazar., Uma vez que o vazamento iônico ocorre, os íons perdidos não podem ser facilmente substituídos pela bactéria; a célula perde sua capacidade de replicar e produzir proteínas essenciais para a sua sobrevivência.
Daptomicina foi catalogado casos de resistência, no entanto, estes são raros e o mecanismo através do qual a resistência ocorre é atualmente desconhecido. Como tal, a Daptomicina parece ser uma alternativa valiosa onde as bactérias resistentes à vancomicina se desenvolveram., Até agora, os ensaios clínicos demonstraram uma eficácia igual ou superior à vancomicina no combate a infecções bacterianas.
mais importante, estudos sugerem que a vancomicina tem um efeito prejudicial nos rins através do uso prolongado. No entanto, a Daptomicina não demonstrou nenhum destes efeitos secundários tóxicos e, em algumas circunstâncias, ajudou a aliviar danos renais semelhantes. Portanto, a Daptomicina poderia não só ser uma forma mais eficaz de tratamento, mas também uma forma mais segura.
este antibiótico potente está a ganhar popularidade., Em 2015 dos 6075 pacientes catalogados no Cubicin Outcomes Registry and Experience database (CORE), houve uma taxa de sucesso de 85% no tratamento dos prescritos Daptomicina. A base de dados principal foi criada especificamente para catalogar as utilizações da Daptomicina num contexto clínico e analisar os resultados. Em geral, estes parecem ser promissores, com menos de 5% dos doentes a notificarem efeitos adversos do tratamento.
com ensaios e estudos adicionais, estas estatísticas só podem melhorar à medida que são utilizados análogos mais eficazes e combinações com outras prescrições.,
Headline news
no início de 2017, uma equipa de químicos e biólogos em York relatou novos antibióticos de potencial uso para o tratamento da gonorreia. (A Organização Mundial de saúde advertiu que se alguém contrai gonorreia, agora é muito mais difícil de tratar, e em alguns casos impossível, como a infecção está desenvolvendo resistência aos antibióticos. Eles aproveitaram os efeitos terapêuticos das moléculas libertadoras de monóxido de carbono-estas moléculas ligam – se à bactéria que causa gonorreia, impedindo as bactérias de produzir energia e matando-a., usar mel primeiro?
para ajudar a combater a resistência aos antibióticos, para tosse, é recomendado tomar mel como primeira linha de tratamento. O principal agente antimicrobiano no mel é o peróxido de hidrogénio; diferentes concentrações de H2O2 em diferentes méis explicam os seus diferentes efeitos antimicrobianos. A ligação o-O no peróxido de hidrogénio é relativamente fraca e decompõe-se para formar espécies muito reactivas (chamadas radicais hidroxilo, HO•) que reagem com, e danificam, ADN de bactérias.