de FARMACOLOGIA CLÍNICA
O mecanismo preciso pelo qual o acetato de megestrol produz efeitos em anorexia e caquexia é desconhecido no momento.
Existem vários métodos analíticos utilizados para estimar as concentrações plasmáticas de acetato de megestrol, incluindo cromatografia em fase gasosa-fragmentografia em massa (GC-MF), cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) e radioimunoensaio (RIA). Os métodos GC-MF e HPLC são específicos para o acetato de megestrol e produzem concentrações equivalentes., O método RIA reage aos metabolitos do acetato de megestrol, pelo que não é específico e indica concentrações mais elevadas do que os métodos GC-MF e HPLC. As concentrações plasmáticas dependem não só do método utilizado, mas também da inactivação intestinal e hepática do fármaco, que pode ser afectado por factores como a motilidade do tracto intestinal, bactérias intestinais, antibióticos administrados, peso corporal, dieta e função hepática.a principal via de eliminação do fármaco no ser humano é a urina., Quando radiolabeled acetato de megestrol foi administrado aos seres humanos em doses de 4 a 90 mg, a excreção urinária no prazo de 10 dias variou de 56.5% para 78.4% (média de 66,4%) e a excreção fecal variou de 7,7% para 30,3% (média de 19,8%). A radioactividade total recuperada variou entre 83, 1% e 94, 7% (média 86, 2%). Os metabolitos do acetato de Megestrol identificados na urina constituíram 5% a 8% da dose administrada. A excreção respiratória como o dióxido de carbono rotulado e o armazenamento de gordura podem ter sido responsáveis por pelo menos parte da radioactividade não encontrada na urina e fezes.,a farmacocinética plasmática do acetato de megestrol no estado estacionário foi avaliada em 10 doentes adultos do sexo masculino caquéctico com síndrome de Imunodeficiência Adquirida (SIDA) e perda de peso involuntária superior a 10% do valor basal. Os doentes receberam doses orais únicas de 800 mg/dia de MEGACE suspensão Oral durante 21 dias. Os dados relativos à concentração plasmática obtidos no dia 21 foram avaliados até 48 horas após a última dose.a concentração plasmática máxima (Cmax) do acetato de megestrol foi de 753 (±539) ng/mL. A área média sob a curva de concentração-tempo (AUC) foi de 10476 (±7788) ng × hr/mL., O valor mediano do Tmax foi de cinco horas. Sete de 10 doentes aumentaram de peso em três semanas.adicionalmente, 24 adultos, indivíduos do sexo masculino seropositivo para o VIH assintomático, foram tratados uma vez por dia com 750 mg de MEGACE Suspensão Oral. O tratamento foi administrado durante 14 dias. Os valores médios de Cmax e AUC foram de 490 (±238) ng/mL e 6779 (±3048) ng × hr/mL, respectivamente. O valor mediano do Tmax foi de três horas. O valor médio da Cmin foi 202 (±101) ng/mL. A percentagem média do valor de flutuação foi de 107 (±40).
o efeito dos alimentos na biodisponibilidade da MEGACE Suspensão Oral não foi avaliado.,a eficácia clínica do MEGACE Suspensão Oral foi avaliada em dois ensaios clínicos. Um foi um estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo que comparou o acetato de megestrol (MA) em doses de 100 mg, 400 mg e 800 mg por dia versus placebo em doentes com SIDA com anorexia/cachexia e perda de peso significativa., Dos 270 doentes que entraram no estudo, 195 cumpriram todos os critérios de inclusão/exclusão, realizaram pelo menos duas medições adicionais do peso após a linha de base durante um período de 12 semanas, ou tiveram uma medição do peso após a linha de base, mas desistiram por falência terapêutica. A percentagem de doentes que ganhou cinco ou mais libras com aumento de peso máximo em 12 semanas de estudo foi estatisticamente significativamente maior para os grupos tratados com 800 mg (64%) e 400 mg (57%) com MA do que para o grupo placebo (24%). O peso médio aumentou do valor basal para a última avaliação em 12 semanas de estudo no grupo tratado com 800 mg de MA até 7.,8 libras, o grupo de 400 mg de MA em 4,2 Libras, o grupo de 100 mg de MA em 1,9 libras, e diminuiu no grupo placebo em 1,6 Libras. As alterações médias de peso às 4, 8 e 12 semanas para os doentes avaliáveis pela eficácia nos dois ensaios clínicos são apresentadas graficamente. As alterações na composição corporal durante as 12 semanas de estudo, medidas pela análise de impedância bioelectrica, mostraram aumentos no peso corporal não-aquático nos grupos tratados com AIM (ver tabela de estudos clínicos). Além disso, o edema desenvolveu-se ou agravou-se em apenas 3 Doentes.,as percentagens mais elevadas de doentes tratados com MA no grupo tratado com 800 mg (89%), no grupo tratado com 400 mg (68%) e no grupo tratado com 100 mg (72%), do que no grupo tratado com placebo (50%), mostraram uma melhoria do apetite na última avaliação durante as 12 semanas do estudo. Observou-se uma diferença estatisticamente significativa entre o grupo tratado com 800 mg de MA e o grupo placebo na alteração da ingestão calórica desde o início até ao momento da alteração do peso máximo. Os pacientes foram convidados a avaliar a mudança de peso, apetite, aparência e percepção geral do bem-estar em um levantamento de 9 perguntas., Na alteração de peso máxima, apenas o grupo tratado com 800 mg de MA deu respostas estatisticamente significativamente mais favoráveis a todas as perguntas quando comparadas com o grupo tratado com placebo. Foi observada uma resposta à dose no estudo com respostas positivas correlacionadas com uma dose mais elevada para todas as perguntas.o segundo ensaio clínico foi um estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, que comparou o acetato de megestrol 800 mg/dia versus placebo em doentes com SIDA com anorexia/cachexia e perda de peso significativa., Dos 100 doentes que entraram no estudo, 65 cumpriram todos os critérios de inclusão/exclusão, realizaram pelo menos duas medições adicionais do peso após a linha de base durante um período de 12 semanas ou tiveram uma medição do peso após a linha de base, mas desistiram por falência terapêutica. Os doentes no grupo tratado com 800 mg de MA apresentaram um aumento estatisticamente significativamente maior na alteração média do peso máximo do que os doentes no grupo placebo. Desde o início até à Semana 12 do estudo, o peso médio aumentou 11, 2 libras no grupo tratado com MA e diminuiu 2, 1 libras no grupo placebo., As alterações na composição do corpo, medidas pela análise de impedância bioelétrica, mostraram aumentos no peso não-hídrico no grupo tratado com MA (Ver Tabela de estudos clínicos). Não foi notificado edema no grupo tratado com MA. Uma percentagem maior de doentes tratados com MA (67%) do que os doentes tratados com placebo (38%) demonstrou uma melhoria do apetite na última avaliação durante as 12 semanas do estudo; esta diferença foi estatisticamente significativa. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento na alteração calórica média ou na ingestão calórica diária no momento da alteração do peso máximo., No mesmo estudo de 9 questões referenciado no primeiro ensaio, as avaliações dos doentes sobre a alteração de peso, apetite, aparência e percepção global do bem-estar mostraram aumentos nas pontuações médias nos doentes tratados com MA em comparação com o grupo placebo.em ambos os ensaios não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento no que diz respeito a alterações laboratoriais, novas infecções oportunistas, contagens de linfócitos, contagens de T4, contagens de T8 ou testes de reactividade cutânea (ver reacções adversas).,to 12/90
Study Accrual Dates
5/89 to 4/91
Baseline to 12 Weeks
at Last Evaluation in 12 Weeks
Presented below are the results of mean weight changes for patients evaluable for efficacy in Trials 1 and 2.,
Animal Toxicologia
o tratamento a Longo prazo com MEGACE pode aumentar o risco de infecções respiratórias. Num estudo de toxicidade crónica/carcinogenicidade de 2 anos realizado em ratos, observou-se uma tendência para o aumento da frequência de infecções respiratórias, diminuição da contagem de linfócitos e aumento da contagem de neutrófilos.