Madame Lelica

induzida por Radiação fibrose pulmonar desenvolve-se a seguir a radioterapia para a parede torácica e do pulmão doenças malignas, afecta a qualidade de vida e é, muitas vezes, letal . Da mesma forma, as formas idiopáticas de fibrose pulmonar mostram acumulação progressiva de matriz extracelular levando a insuficiência respiratória ., Atualmente, os tratamentos para formas de fibrose pulmonar induzida por radiação ou idiopática são limitados e em grande parte ineficazes. Os tratamentos imunossupressores podem ser prejudiciais na fibrose pulmonar idiopática e são utilizados na fibrose induzida por radiação com efeito limitado . Evidências crescentes sugerem que os macrófagos são reguladores críticos da fibrose pulmonar ; no entanto, os subtipos envolvidos e os mecanismos responsáveis estão apenas começando a ser compreendidos., Os macrófagos pulmonares são fundamentais para a imunidade inata e resposta a patógenos ou lesões, mas também desempenham papéis importantes na resolução de inflamação e cicatrização de feridas. Estas células imunitárias versáteis são compostas de populações heterogêneas com diferentes origens que residem em locais únicos dentro do pulmão.os macrófagos dos tecidos pulmonares podem ser divididos em subconjuntos baseados em locais anatómicos: macrófagos alveolares (AMs) e macrófagos intersticiais (IMs)., AMs e IMs são separados com base na expressão diferencial dos subtipos CD11c e CD11b e receptor do fator estimulante de colónias (CSFR). AMs residenciais são originários do saco da gema durante a embriogénese e são células de longa vida que se renovam durante a homeostase . Além disso, os AMs têm origem pós-natural nos monócitos em circulação recrutados através de um eixo CCL2/CCR2 ., Um estudo comparando residente e recrutados AMs durante experimental de lesão pulmonar aguda encontrado recrutados AMs enriquecido imunes de sinalização, inflamação e glycolytic e arginina metabolismo, enquanto residente AMs foram caracterizadas por proliferação, tricarboxylic ácido ciclo, aminoácidos e ácidos graxos metabolismo caminhos .os IMs derivam dos macrófagos da gema e dos monócitos derivados da medula óssea , podendo ser reabastecidos por monócitos em circulação . Três populações distintas de IMs são distinguidas por marcadores de superfície e taxas de rotatividade., Coletivamente, as populações de IM compreendem ∼9% de células mielóides extravasculares no pulmão, enquanto AMs constituem ∼75% deste conjunto de células . Notavelmente, a expressão do CSF2R é proeminente no AMs, enquanto o CSF1R caracteriza todos os subtipos de IM que são de longa duração durante a homeostase, mas eventualmente se reabastecem da circulação .os macrófagos são frequentemente encontrados na proximidade de locais fibrogénicos e podem contribuir para a inflamação crónica para promover a fibrose progressiva., Estudos recentes apontam papéis de populações específicas de macrófagos em diferentes formas de fibrogênese, mas o uso de diferentes marcadores para classificar AMs versus IMs e diferentes métodos de depleção em vários estudos fazem comparações desafiadoras. Além disso, após lesão, os monócitos são recrutados para o pulmão, e diferenciam-se em macrófagos derivados de monócitos que podem entrar em espaços alveolares ou intersticiais ., Na fibrose pulmonar induzida pela bleomicina, são necessárias AMs derivadas de monócitos (recrutados), em vez de AMS ou IMs residentes no tecido, para o desenvolvimento de fibrose e o transcriptoma de AMs recrutados Versus AMs residentes difere significativamente . Por outro lado, numa lesão repetida do modelo de fibrose epitelial alveolar de tipo II induzida por células alveolares, os macrófagos derivados de monócitos de Ly6Chi não residentes conduzem à fibrose . Neste número do European Respiratory Journal, Meziani et al. identificou o Gr-1-IMs como a população de macrófagos pulmonares necessária para o desenvolvimento de fibrose induzida por radiação., Se você está contando, isso é três formas diferentes de fibrose pulmonar implicando três tipos diferentes de macrófagos pulmonares encontrados em espaços alveolares e intersticiais como motores de doença. Então, é o fenótipo de localização, origem ou activação de macrófagos que importa?a polarização M1 / M2 foi originalmente definida por respostas diferenciais dos macrófagos à estimulação in vitro com interferão-γ ou interleucina-4 ., Os macrófagos M1 mediam a resistência aos agentes patogénicos, mas também contribuem para a destruição dos tecidos, enquanto os macrófagos M2 são menos tóxicos para os micróbios e as células hospedeiras, têm funções anti-inflamatórias e reparativas , mas estão muitas vezes implicados na cicatrização aberrante de feridas que leva a fibrose nos rins, bexiga, fígado e pulmões . No entanto, este paradigma M1/M2 representa extremos do espectro, enquanto os macrófagos activados in vivo podem obter fenótipos mistos ., Além disso, os macrófagos pulmonares são altamente Plásticos e podem obter fenótipos de activação transitórios em vez de atingirem Estados terminalmente diferenciados .Meziani et al. verificou-se que tanto a SMA como a Siv aumentaram 20 semanas após a radiação, quando a fibrose está a progredir. O IMs exibe um fenótipo m2 forte às 20 semanas, como evidenciado pela regulação ascendente do CD206, um aumento de 400 vezes no ARNm arginase e na regulação descendente dos marcadores M1. Em contrapartida, as MVA apresentam fenótipos mistos M1/M2., Aproveitando a capacidade do clodronato administrado por via intranasal de esgotar AMs residentes e recrutados versus capacidade de neutralização do CSF1R para especificamente esgotar IMs, este estudo demonstrou de forma convincente a depleção do IMs a partir da semana 15-20, limites de exposição pós-radiação, desenvolvimento de fibrose pulmonar induzida pela radiação. Os autores também encontraram aumento da infiltração de macrófagos com fenotipos semelhantes ao M2 no parênquima de fibrose pulmonar induzida pela radiação humana., Surpreendentemente, num sistema de co-cultura apenas IMs isolados de pulmões fibróticos, mas não AMs, podem induzir fibroblastos a produzir actina muscular α-lisa e a transformar o factor de crescimento β, marcas de diferenciação miofibroblastal. Em conjunto, estes dados estabelecem o papel crítico do IMs neste modelo.o envolvimento de populações de macrófagos distintas em diferentes modelos de fibrose pulmonar pode reflectir diferentes vias de fibrogénese., A fibrose pulmonar induzida por radiação desenvolve-se ao longo de 20 semanas e envolve danos no parênquima pulmonar, bem como em espaços alveolares, enquanto a bleomicina intratraqueal ou lesões repetitivas do epitélio alveolar tipo II levam a fibrose em 2-3 semanas, com danos provavelmente limitados ao epitélio pulmonar. Além disso, a fibrose pulmonar induzida pela bleomicina é auto-limitante após 28 dias e resolve-se frequentemente em 8-12 semanas ., Curiosamente, após o tratamento com bleomicina, os monócitos continuamente diferenciam-se dos AMs recrutados, mas após a resolução estes AMs derivados de monócitos tornam-se cada vez mais semelhantes aos AMs residentes nos tecidos nos perfis de expressão genética . Da mesma forma , o IMs aumenta durante a fibrose pulmonar induzida pela radiação, sugerindo acumulação de IMs derivados de monócitos. Assim, parece que o tema comum pode ser macrófagos associados à patologia da fibrose pulmonar, na maioria das vezes derivam dos monócitos circulantes, independentemente da localização no espaço alveolar versus intersticial., Acreditamos que a localização e duração da lesão são fatores que influenciam onde estas células se acumulam eventualmente nas diferentes formas de fibrose pulmonar.se a origem dita a patogênese, isso levanta a possibilidade de terapeuticas direcionadas bloqueando o recrutamento de macrófagos derivados de monócitos. A depleção CCR2 foi mostrada pela primeira vez para limitar a fibrose induzida pela bleomicina em 2001 e também é crítica para o modelo de lesão epitelial e fibrose pulmonar induzida pela radiação , assim como CCL2/CCR2 é o alvo mágico? Pode não ser assim tão simples., O trabalho recente num modelo de fibrose induzida por herpesvírus da interleucina-17-dependente demonstrou surpreendentemente que a perda de CCR2 piorou a doença , sugerindo diferenças significativas na fibrose relacionada com o estímulo patogénico versus lesão estéril. Além disso, um ensaio de Fase 2 de uma terapêutica anti-CCL2 foi interrompido precocemente devido a resultados negativos na fibrose pulmonar idiopática e inesperadamente resultou em níveis mais elevados de CCL2 em doentes., É provável que o alvo do receptor seja muito mais eficaz, uma vez que o CCR2 pode ligar-se a múltiplos ligantes, mas não existem notificações de terapia dirigida ao CCR2 na fibrose pulmonar. No entanto, existe um ensaio de um antagonista duplo CCR2 / CCR5 a ser conduzido na fibrose hepática .a identificação do IMs como um dos principais condutores de fibrose pulmonar induzida por radiação fornece novas estratégias terapêuticas orientadas para o CSF1R. A CSF1R é também altamente expressa em macrófagos associados a tumores que se pensa serem permissivos e imunossupressores ., Estão em curso ensaios clínicos de inibidores da CSF1R na terapia oncológica e pode-se imaginar esta terapia re-utilizada para fibrose pulmonar induzida por radiação. Será interessante ver se os futuros estudos sobre a bleomicina e os modelos de lesões das células epiteliais mostram benefícios após a neutralização da CSF1R para ajudar a clarificar ainda mais as questões de origem versus localização. Enquanto os Meziani et al., o estudo especifica a importância do IMs semelhante ao M2 na fibrose pulmonar induzida pela radiação, o IMs é fortemente imunossupressor, e uma eliminação total provoca hipersensibilidade à indução da asma e acelera a doença aguda do enxerto versus hospedeiro em contextos de transplante de células estaminais hematopoiéticas . Assim, é necessária precaução ao considerar as estratégias de depleção IM como terapêutica. Enquanto o júri está “em” sobre o papel dos macrófagos na fibrose pulmonar, ainda precisamos de mais pesquisa para entender como, quando e onde direcionar essas células para benefício terapêutico.,

i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal” Received January 16, 2018.,i xmlns:hwp=”http://schema.highwire.org/Journal”> Accepted February 20, 2018.

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