On October5,2020 년에,센터에 의약품 평가 및 연구(CDER)의 식품의약청(FDA)이 제안의 철회 승인 마케나(hydroxyprogesterone caproate 주입),만약의 승인에 대한 예방의 재발하는 조산.1 여기서 우리는이 권고에 대한 우리의 이론적 근거를 요약합니다.
매년 미국 출생의 약 10%가 조기에 발생합니다(임신 37 주 이전)., 조산은 중요한 공중 건강에 문제,증가하고 위험의 신생아,죽음,합병증 및 장기적 후유증 등과 같은 영구적 신경계 장애 발생합니다.2″자발적인”조산,제대로 이해 증후군으로 명백한 트리거와의 계정에 대한 세분의 경우입니다.
표 1. 
표 1. 시험 002 에서 마케 나 효능 결과.
2011 년 FDA 는 싱글 톤 임신과 이전의 자발적인 싱글 톤 조산을 가진 여성의 재발 성 조산 예방을 위해 Makena 를 승인했습니다., 이 승인되었에 기초 연구 결과에서 시험 002,무작위배정,이중 맹검,위약 대조하는 등록 463 여성으로 단일이 임신 및 이전의 자발적인 조산에서 19 일 미국 대학에 기반의 임상 센터 및 보는 hydroxyprogesterone caproate,마케나의 유효 성분,위험을 감소의 재발하는 조산(표 1 참조).3
조산을 예방하는 약물은 신생아 결과를 향상시키는 경우에만 임상 적으로 관련이 있습니다., 시험 002 에서 신생아 결과에 대한 복합 종말점에서 마케 나와 위약간에 유의 한 차이는 없었다. 지만 3 15 평가되는 조치의 신생아 합병증이 보여 통계적으로 상당한 개선 사항과 서비스의 분석을 조정해 통계적 테스트,단점이 증가하는 확률이 거짓의 긍정적인 결과,그리고 그들은 그들이 반영되지 않을 수도 있습니 진실한 치료의 효과., 기 때문에 시험 002 되지 않았 적절하게 설계되었는지 여부를 결정 서비스에 제공하는 신생아 혜택,FDA 수 있는 데 필요한 회사를 하는 확실한 신생아 결과를 평가하기 전에 승인을 받습니다. 이러한 요구 사항은,그러나,실질적으로 지연된 액세스하여 이 약 등장하는 약속에 대한 심각한 상태이없는 승인되는 치료법. 따라서,기관이 부여 승인을 가속화에 따라 약물의 효과에 대 끝 지점으로 합리적인 가능성을 예측 임상 혜택입니다.,4FDA 는 재발 성 조산 비율의 감소가 신생아에 대한 이익을 합리적으로 예측할 가능성이있는 대리 종점이라고 판단했다.
가속화 된 승인하에,후 향적 연구는 임상 적 이익을 확인해야한다;그렇지 않으면,약물은 시장에서 제거 될 수있다., FDA 지 일부에 대한 불확실성 약물의 효과에서 시간의 승인을 가속화하고 받는 궁극적으로 보이지 않을 제공하는 예상되는 임상적 이득;이러한 불확실성에 대해 무게를 측정한 위험의 지연 액세스 약품을 제공할 수 있는 중요한 발전에 대한 심각한 조건입니다.
표 2. 
표 2. 마케나 효능 결과 시험 003.
Makena 의 필수 사후 확인 시험(Trial003)에서 9 개국 1708 명의 여성이 Makena 또는 위약을 받기 위해 무작위로 배정되었습니다., 자격 기준은 시험 002 의 경우와 동일했습니다. 시험이 있었 coprimary 효과 끝점:여성의 비율을 전달하기 전에 35 주 임신의 비율을 신생아 중 적어도 하나를 가지고 있는 여섯 건강에 부정적인 결과와 관련된 조산(신생아 사망,3 학년 또는 4intraventricular 출혈,호흡 곤란 증후군,기관지 발육 이상,성인에 있는 짧고,패혈증). 신생아 결과 종점은 신생아에 대한 임상 적 이점을 확인하기 위해 포함되었다., 시험 003 하지 않았을 보여 주는 효과를 마케나에는 대리의 끝점 조산,반대의 연구 결과에서 시험 002,도 아니다 그것은 쇼에 영향 신생아 결과(표 2 참조).
우리가 인정하는 인구의 두 연구는 인구의 차이에도 불구하고 시험이’같은 등록기준입니다. CDER 분석을 실시하는지를 탐구하는 이러한 차이점을 설명했 일치하지 않는 효능을 연구 결과는지 여부를 하에서 환자의 체험 003 을 받은 혜택입니다.,
재판 002 는 미국에서만 실시되었지만 재판 003 환자의 75%는 다른 국가에있었습니다. 재판 003 이 더 많았 기 때문에 재판 002(463)에 등록 된 미국 여성의 수(391)와 비슷했습니다. 우리는 증거를 발견의 치료 효과에 대한 서비스 중 하나 미국이나 미국이 아닌 참가자가 시험 003,그래서 지리적 영역을 설명하지 않았다 부족의 효율을 보이고 있습니다.
재판은 재판 002 에서 참가자의 59%(273)를 차지했지만 재판 003 에서 7%(114)만 차지한 흑인 여성의 등록에서 차이가있었습니다., 재판 003 의 흑인 여성 중 한 명을 제외하고는 모두 미국 출신으로 미국 등록자의 29%를 차지했습니다. 이러한 차이는 미국 흑인 여성이 조산 위험이 증가하기 때문에 주목할 만하다. 그러나 우리는 증거를 발견의 치료 효과에서 하나 미국 흑인 여자 또는 미국 흑인이 아닌 여성 시험 003—는 반면에서 시험 002,마케나의 위험을 감소 재발하는 조산에서 모두 검은색과 검은 색이 아닌 참가자가 있습니다., 의 부족도 추이를 향해 효능 중에서 검은색 또는 검은 색이 아닌 여성 시험 003 는 작은 비율의 검은 여성들에서 시험 003 설명하지 않습니다 부족의 효율을 보이고 있습니다.
여성들에서 마케나 시험 003 으로 조산(<35 주)에 따라 위험이 재발하는 조산.
위험 요소는 다음을 포함합니다 검은 레이스,역사의 하나 이상의 자발적인 조산,단일 또는 파트너 없이,물질을 사용하는 동안 임신,그는 12 년간의 교육 또는 적습니다. CDER 에서 적응.,
험 002 또한 큰 비중 의 참가자를 가진 특정 위험 요소에 대한 조산 등 하나 이상의 이전의 자발적인 조산 및 저 사회경제적 상태입니다. 우리는 재판 003 명의 참가자를 위험 요소의 수에 근거하여 조산아 출산에 대한 위험이 높거나 낮은 것으로 분류했습니다. 그 높은 위험에 있었다 더 큰 비율의 조산 재판에서 그들 보다는 더 낮은 위험;그러나의 증거가 있었는 치료 효과에 대한 서비스에서 어떤 위험 그룹(그래프 참조)., 이러한 분석과 다른 사전 지정 및 사후 hoc 분석에서 우리는 Makena 로부터 이익을 얻은 Trial003 하위 집단을 식별 할 수 없었습니다.
2019 년 10 월 Makena 의 효과에 대해 논의하기 위해 자문위원회 회의를 소집했습니다.5 명의 위원회 위원은 재판 003 이 신생아 결과에 대한 마케 나의 임상 적 이익을 확인하지 못했다고 만장일치로 투표했다. 16 명의 회원 중 13 명은 재발 성 조산을 줄이는데 약물의 효과에 대한 실질적인 증거가 없다고 투표했다., 아홉 멤버 권장 철수하는 서비스의 승인하는 권장을 유지하는 승인을 가속화하고 요구하는 새로운로 확인한 시험입니다.
증거의 전체성에 근거하여 CDER 는 Makena 의 철수가 보증된다고 결론 지었다. FDA 법적 권한을 규정과 국가 기관을 철회할 수 있는 승인을 가속화할 때 postapproval 실패를 확인하는 임상의 혜택을 때 또는 이것은 아픔뿐만 아니라 다음과 같이 안전하거나 효과적입니다. 마케 나에게는 두 가지 조건이 모두 충족되었습니다., 재판 003 은 신생아에게 임상 적 이익을 확인하고 조산의 감소를 입증하는 데 모두 실패했습니다.
CDER 는 이러한 잘 수행 된 무작위 시험에서 모순 된 결과를 어떻게 볼 수 있습니까? 에도 불구하고 여러 분석할 수 없습니다 우리는 조정이 일치하지 않는 연구 결과도할 때에만 초점을 맞추고 미국 여성,검은색 또는 검은 색이 아닌 여성,또는 높은 위험에서 여성을 평가 003. 따라서 우리는 다른 결과를 환자 집단이나 위험 수준의 차이로 귀속시킬 수 없습니다., 또한,시험 003 거의 네 번 크기의 시험 002 하고 적절하게동을 감지하는 유사한 상대적인 위험 감소,심지어는 상당히 더 낮은 요금의 재발하는 조기 발생합니다. 따라서,우리는 시험 003 에서의 효능의 부족을 시험 설계에서의 힘의 부족으로 귀속시킬 수 없다.
또한,시험 003 에서 효능 종점을 충족시키는 참가자의 비율은 마케 나 및 위약군에서 거의 동일했다., 이 부족의 추세를 향해 치료 효과도에서 관찰 하위 분석을 포함하여,그에 따라 경쟁 및 기타 위험 요소입니다. 했다는 실험의 결과가 일관성 없이 사용할 수 있는 시간에의 초기 응용 프로그램 마케팅,우리는 우리 것이라는 결론이 있었다는 증거 불충분의 효과적입니다. 마찬가지로 CDER 는 이제 Makena 를 시장에 남겨 두는 것을 지원할 수있는 효과에 대한 충분한 증거없이 남아 있습니다.,
우리는 우리와 동정 여성들은 위험이 재발하는 조산에서 발생할 수 있는 사망 또는 상당한 평생 건강에 영향 신생아,그러나 유지하는 시장에 약하지 않음을 위한 효과적이 사용하지 않을 보호하거나 홍보하는 그들의 건강이다. 우리는 작업에 최선을 다하고 과학적인 지역 사회,이해관계자와 약물 개발을 속도 효과적이고 안전하는 약물 시장을 위한 조산.
당분간 Makena 는 계속 사용할 수 있습니다. CDER 가 의약품을 철회해야한다고 결정하면 회사는이를 철회하거나 공청회를 요청할 것에 동의 할 수 있습니다., 이 경우 회사는 청문회를 요청했습니다. FDA 위원장은 요청을 승인할지 여부를 결정할 것이며,승인되면 승인을 철회할지 여부를 결정할 것입니다.